Bygge bevis for å fremme ny behandling for rifampicinresistent tuberkulose (RR-TB) ved å sammenligne et kort behandlingsforløp (som inneholder bedaquilin, delamanid og linezolid) med gjeldende sørafrikanske behandlingsstandarder

I 2016 utstedte Verdens helseorganisasjon (WHO) retningslinjer for bruk av et kortere behandlingsregime (STR) for kvalifiserte pasienter med RR og multiresistent tuberkulose (MDR-TB) som ble vedtatt av South African National Tuberculosis Program (SANTP) ) i 2017. WHO ga deretter ut retningslinjer i september 2018 som omgrupperte medisinene for behandling av MDR/RR-TB i tre kategorier og rangerte dem basert på siste bevis om balansen mellom effektivitet og sikkerhet. BDQ, LNZ og fluorokinoloner ble flyttet til kategori A og bør inkluderes i alle regimer som kjernemedisiner. CFZ og terizidon som kategori B-legemidler bør legges til alle regimer.

Den nåværende korte injiserbare-frie behandlingsregimet for RR-TB i Sør-Afrika er basert på disse WHO-anbefalingene. Denne sørafrikanske standarden for omsorg, referert til som kontrollstrategien, gis i en varighet på 40 til 48 uker og består av BDQ, LNZ, Isoniazid (høy dose), LVX, etambutol, pyrazinamid og CFZ. Skulle en pasient ha resistens mot fluorokinolonene og/eller injiserbare, startes pasienten med et styrket regime som kan inkludere BDQ, LNZ og DLM med andre tilsatte midler avhengig av tidligere eksponering og eventuell annen tilgjengelig resistenstesting.

I tillegg til det kortere RR-TB-regimet anbefalt av WHO, er det andre kortere regimer som for tiden blir evaluert i kliniske studier. Mange av disse regimene bruker nye eller gjenbrukte medisiner som BDQ, DLM og LNZ, som hver har vist seg å være effektive i kliniske studier. Noen av regimene gir avkall på bruk av en andrelinje injiserbar, som er assosiert med en høy forekomst av bivirkninger og er programmatisk vanskelig å administrere. Selv om disse regimene for tiden gjennomgår testing i kliniske studier, kan programmatisk bruk av disse regimene under operasjonelle og pragmatiske forskningsforhold også gi viktige data til det globale TB-fellesskapet om deres effektivitet og sikkerhet, samtidig som det gir mer informasjon om programmatisk implementering og utvidet tilgang til deres potensielle fordeler.

Av denne grunn har BEAT Tuberculosis som mål å være så pragmatisk som mulig, med brede kvalifikasjonskriterier som inkluderer nesten alle deltakere diagnostisert med RR-TB. Det stemmer overens med SANTPs mål om å undersøke et effektivt behandlingsregime for RR-TB, samtidig som den strengt overholder de høye standardene for etisk oppførsel i klinisk forskning. Hovedmålet med studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til studiestrategien, spesielt for å demonstrere at intervensjonen eller studiestrategien har ikke-underordnet effekt enn kontrollstrategien.

Prinsippet bak studiestrategien er å "slå tidlig og å slå hardt" med de midlene som mest sannsynlig vil være effektive - det er vanlig at fluorokinolonresistens er ukjent ved diagnosen RR-TB. Derfor inneholder studiestrategien tre nye midler som kjernemedisiner -BDQ, LNZ og DLM som det ikke er forventet Mtb-resistens mot i samfunnet. I tillegg er det to andre støttemedisiner - LVX og CFZ. Behandlingen vil bli endret ved mottak av resultatene fra andrelinjesondeanalysen (LPA). Studiestrategien er utformet for å dekke alle mulige hendelser fra rifampicin monoresistent TB til Extensively Drug Resistant (XDR-TB) med et alloralt regime. Studiestrategien er gitt i 24 uker, men hvis kulturkonvertering ikke har funnet sted innen uke 16, kan hele behandlingsvarigheten forlenges til 36 uker.

Deltakerne inkluderer barn fra 6 år og voksne diagnostisert med RR-TB med eller uten resistens mot isoniazid (INH) og/eller fluorokinoloner. Totalt 400 deltakere vil bli registrert i den kliniske studien. Deltakerne vil bli randomisert i forholdet 1:1 for å motta enten studiestrategien eller kontrollstrategien, med en stratifisering etter klinisk sted og HIV-status. Alle deltakere vil bli fulgt opp i 76 uker fra randomisering.

Alle pasienter i Sør-Afrika som er diagnostisert med RR-TB, behandles av SANTP. Alle studietester vil derfor bli utført av National Health Laboratory Services, inkludert mykobakteriologi, blodscreening og sikkerhetstesting og kontaktpunkttesting. Disse testene vil bli gjort i tråd med det nasjonale programmets arrangementsplan.

Prøven vil være åpen, da blinding ikke er mulig. Det er ikke mulig å formulere placebo med flere legemidler og behandlingsvarigheter. Forsøket vil imidlertid bli behandlet som om det var et blindt forsøk på alle andre måter enn at legen og deltakeren har kjennskap til behandlingsoppdraget. Individer som vurderer røntgenbilder, kulturer, EKG og annen deltakerinformasjon vil bli blindet for behandlingsoppdrag.

BEAT Tuberkulose vil bli utført i Port Elizabeth i Eastern Cape, og i Durban, KwaZulu Natal, hvor det er en høy byrde av medikamentresistent TB (DR TB). De kliniske studiestedene er etablerte DR-TB-initierings- og behandlingssteder og er godkjent av det nasjonale, provinsielle og distrikts-TB-programmet med kapasitet for langsiktig oppfølging for sikkerhetsevaluering. Denne utprøvingen vil styrke forskningskapasiteten for medisinresistent tuberkulose i et lite undersøkt område som Eastern Cape.

Alle deltakere vil bli tilbudt en HIV-test, som er standard i Sør-Afrika, og må være villige til å ta antiretroviral behandling dersom de skulle testes positivt. Der det er mulig, vil deltakere som samtidig er infisert med HIV bli administrert i en felles behandlingsklinikk for å sikre tett koordinering av behandlingen av de to tilstandene, og for å sikre at passende beslutninger kan tas angående behandling av legemiddelinteraksjoner og bivirkninger .

I tillegg er det et farmakokinetikk/farmakodynamikk (PK-PD) aspekt ved forsøket. Det er begrensede data som beskriver assosiasjonen av legemiddelkonsentrasjoner med effekt og behandlingsrelaterte toksisiteter for mange av anti-TB-legemidlene som brukes i behandlingen av RR-TB. Å forstå disse PK-PD-relasjonene kan resultere i doseoptimalisering for å forbedre resultatene i de relevante pasientpopulasjonene. BEAT Tuberkulose er en unik mulighet til å utforske disse forholdene.