Construindo evidências para o avanço de um novo tratamento para tuberculose resistente à rifampicina (TB-RR) comparando um curso curto de tratamento (contendo bedaquilina, delamanida e linezolida) com o atual padrão sul-africano de tratamento

Em 2016, a Organização Mundial da Saúde (OMS) emitiu diretrizes para o uso de um regime de tratamento mais curto (STR) para pacientes elegíveis com RR e tuberculose multirresistente (MDR-TB), que foi adotado pelo Programa Nacional de Tuberculose da África do Sul (SANTP ) em 2017. A OMS divulgou diretrizes em setembro de 2018, reagrupando os medicamentos para o tratamento de MDR/RR-TB em três categorias e classificando-os com base nas evidências mais recentes sobre o equilíbrio entre eficácia e segurança. BDQ, LNZ e fluoroquinolonas foram movidos para a categoria A e devem ser incluídos em todos os regimes como medicamentos essenciais. CFZ e terizidona como medicamentos da categoria B devem ser adicionados a todos os regimes.

O atual regime de tratamento curto sem injetáveis ​​para TB-RR na África do Sul é baseado nessas recomendações da OMS. Este padrão de tratamento sul-africano, conhecido como Estratégia de Controle, é administrado por uma duração de 40 a 48 semanas e consiste em BDQ, LNZ, Isoniazida (dose alta), LVX, etambutol, pirazinamida e CFZ. Se um paciente apresentar resistência às fluoroquinolonas e/ou injetáveis, o paciente inicia um regime reforçado que pode incluir BDQ, LNZ e DLM com outros agentes adicionados, dependendo da exposição anterior e de qualquer outro teste de resistência disponível.

Além do regime mais curto de RR-TB recomendado pela OMS, existem outros regimes mais curtos atualmente sendo avaliados em ensaios clínicos. Muitos desses regimes empregam medicamentos novos ou reaproveitados, como BDQ, DLM e LNZ, que demonstraram ser eficazes em ensaios clínicos. Alguns dos esquemas dispensam o uso de um injetável de segunda linha, que está associado a uma alta taxa de eventos adversos e é programaticamente difícil de administrar. Embora esses regimes estejam sendo testados em ensaios clínicos, o uso programático desses regimes em condições de pesquisa operacional e pragmática também pode fornecer dados importantes para a comunidade global de TB sobre sua eficácia e segurança, além de fornecer mais informações sobre implementação programática e expandir o acesso aos seus potenciais benefícios.

Por esse motivo, o BEAT Tuberculosis pretende ser o mais pragmático possível, com amplos critérios de elegibilidade, incluindo quase todos os participantes diagnosticados com TB-RR. Ele se alinha com o objetivo do SANTP de investigar um regime de tratamento eficaz para RR-TB, ao mesmo tempo em que adere estritamente aos altos padrões de conduta ética em pesquisa clínica. O objetivo primário do estudo é avaliar a eficácia e segurança da Estratégia de Estudo, especificamente para demonstrar que a intervenção ou Estratégia de Estudo tem eficácia não inferior à Estratégia de Controle.

O princípio por trás da estratégia do estudo é "bater cedo e bater forte" com os agentes com maior probabilidade de serem eficazes - é comum que, após o diagnóstico de RR-TB, a resistência às fluoroquinolonas seja desconhecida. Portanto, a Estratégia do Estudo contém três novos agentes como drogas principais - BDQ, LNZ e DLM, contra os quais não há resistência esperada ao Mtb na comunidade. Além disso, existem dois outros medicamentos de suporte - LVX e CFZ. O tratamento será alterado após o recebimento dos resultados do ensaio de sondagem de segunda linha (LPA). A Estratégia do Estudo foi projetada para cobrir todas as eventualidades possíveis, desde TB monorresistente à rifampicina até Resistente Extensivamente a Drogas (TB-XDR) com um regime totalmente oral. A estratégia de estudo é administrada por 24 semanas, mas se a conversão da cultura não ocorrer até a semana 16, a duração total do tratamento pode ser estendida para 36 semanas.

Os participantes incluem crianças a partir dos 6 anos de idade e adultos com diagnóstico de TB-RR com ou sem resistência à isoniazida (INH) e/ou fluoroquinolonas. Um total de 400 participantes serão inscritos no ensaio clínico. Os participantes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber a Estratégia de Estudo ou a Estratégia de Controle, com uma estratificação por local clínico e status de HIV. Todos os participantes serão acompanhados por 76 semanas a partir da randomização.

Todos os pacientes na África do Sul diagnosticados com RR-TB são geridos pelo SANTP. Todos os testes do estudo serão, portanto, realizados pelos Serviços Laboratoriais Nacionais de Saúde, incluindo micobacteriologia, triagem de sangue e testes de segurança e testes de ponto de contato. Estes testes serão realizados de acordo com o calendário de eventos do programa nacional.

O estudo será aberto, pois o cegamento não é viável. Não é possível formular placebos com múltiplas drogas e durações de tratamento. No entanto, o estudo será tratado como se fosse um estudo cego de todas as maneiras, exceto pelo fato de o médico e o participante terem conhecimento da designação do tratamento. Indivíduos que avaliam radiografias, culturas, ECGs e outras informações do participante serão cegos para a atribuição do tratamento.

O BEAT Tuberculosis será realizado em Port Elizabeth, no Cabo Oriental, e em Durban, KwaZulu Natal, onde há uma alta carga de TB resistente a medicamentos (DR TB). Os locais de ensaios clínicos são locais estabelecidos de iniciação e tratamento de TB-DR e foram aprovados pelo programa nacional, provincial e distrital de TB com capacidade para acompanhamento de longo prazo para avaliação de segurança. Este estudo fortalecerá a capacidade de pesquisa de TB resistente a medicamentos em uma área pouco pesquisada, como o Cabo Oriental.

A todos os participantes será oferecido um teste de HIV, como é padrão na África do Sul, e devem estar dispostos a fazer tratamento anti-retroviral, caso apresentem resultado positivo. Sempre que possível, os participantes co-infectados com HIV serão tratados em uma clínica de tratamento conjunta para garantir uma coordenação estreita do gerenciamento das duas condições e para garantir que decisões apropriadas possam ser tomadas em relação ao gerenciamento de interações medicamentosas e efeitos colaterais .

Além disso, há um aspecto farmacocinético/farmacodinâmico (PK-PD) no estudo. Existem dados limitados que descrevem a associação de concentrações de drogas com eficácia e toxicidades relacionadas ao tratamento de muitos dos medicamentos anti-TB usados ​​no tratamento de RR-TB. Compreender essas relações PK-PD pode resultar na otimização da dose para melhorar os resultados nas populações de pacientes relevantes. BEAT Tuberculosis é uma oportunidade única para explorar essas relações.