Construire des preuves pour faire avancer un nouveau traitement pour la tuberculose résistante à la rifampicine (RR-TB) Comparer un traitement de courte durée (contenant de la bédaquiline, du délamanide et du linézolide) avec la norme de soins sud-africaine actuelle

En 2016, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié des directives pour l'utilisation d'un schéma thérapeutique plus court (STR) pour les patients éligibles atteints de RR et de tuberculose multirésistante (TB-MR) qui ont été adoptées par le Programme national sud-africain de lutte contre la tuberculose (SANTP ) en 2017. L'OMS a ensuite publié des lignes directrices en septembre 2018 regroupant les médicaments pour le traitement de la tuberculose multirésistante/RR en trois catégories et les classant en fonction des dernières données probantes sur l'équilibre entre l'efficacité et la sécurité. Le BDQ, le LNZ et les fluoroquinolones ont été déplacés vers la catégorie A et devraient être inclus dans tous les schémas thérapeutiques en tant que médicaments de base. Le CFZ et la térizidone, en tant que médicaments de catégorie B, doivent être ajoutés à tous les régimes.

Le schéma thérapeutique court actuel sans injections pour la tuberculose RR en Afrique du Sud est basé sur ces recommandations de l'OMS. Cette norme de soins sud-africaine, appelée stratégie de contrôle, est administrée pour une durée de 40 à 48 semaines et se compose de BDQ, LNZ, isoniazide (forte dose), LVX, éthambutol, pyrazinamide et CFZ. Si un patient présente une résistance aux fluoroquinolones et/ou aux injectables, le patient commence un régime renforcé qui peut inclure BDQ, LNZ et DLM avec d'autres agents ajoutés en fonction de l'exposition antérieure et de tout autre test de résistance disponible.

Outre le schéma thérapeutique plus court contre la tuberculose-RR recommandé par l'OMS, d'autres schémas thérapeutiques plus courts sont actuellement évalués dans le cadre d'essais cliniques. Bon nombre de ces régimes emploient des médicaments nouveaux ou réutilisés tels que BDQ, DLM et LNZ, qui se sont tous révélés efficaces dans les essais cliniques. Certains schémas thérapeutiques renoncent à l'utilisation d'un injectable de deuxième ligne, qui est associé à un taux élevé d'événements indésirables et est difficile à administrer sur le plan programmatique. Bien que ces régimes soient actuellement testés dans des essais cliniques, l'utilisation programmatique de ces régimes dans des conditions de recherche opérationnelle et pragmatique peut également fournir des données importantes à la communauté mondiale de la tuberculose sur leur efficacité et leur innocuité, tout en fournissant également plus d'informations sur la mise en œuvre programmatique et l'élargissement de l'accès. à leurs avantages potentiels.

Pour cette raison, BEAT Tuberculosis vise à être aussi pragmatique que possible, avec de larges critères d'éligibilité incluant presque tous les participants diagnostiqués avec RR-TB. Il s'aligne sur l'objectif du SANTP d'étudier un régime de traitement efficace pour la RR-TB, tout en respectant strictement les normes élevées de conduite éthique dans la recherche clinique. L'objectif principal de l'essai est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de la stratégie d'étude, en particulier pour démontrer que l'intervention ou la stratégie d'étude a une efficacité non inférieure à la stratégie de contrôle.

Le principe sous-tendant la stratégie de l'étude est de « frapper tôt et de frapper fort » avec les agents les plus susceptibles d'être efficaces ; il est courant qu'au moment du diagnostic de tuberculose-RR, la résistance aux fluoroquinolones soit inconnue. Par conséquent, la stratégie d'étude contient trois nouveaux agents comme médicaments de base - BDQ, LNZ et DLM contre lesquels il n'y a pas de résistance attendue de Mtb dans la communauté. En outre, il existe deux autres médicaments de soutien - LVX et CFZ. Le traitement sera modifié à la réception des résultats du test de sonde de deuxième ligne (LPA). La stratégie de l'étude a été conçue pour couvrir toutes les éventualités possibles, de la tuberculose monorésistante à la rifampicine à la tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) avec un régime entièrement oral. La stratégie d'étude est administrée pendant 24 semaines, mais si la conversion de la culture ne s'est pas produite à la semaine 16, la durée totale du traitement peut être étendue à 36 semaines.

Les participants comprennent des enfants à partir de 6 ans et des adultes diagnostiqués avec une tuberculose RR avec ou sans résistance à l'isoniazide (INH) et/ou aux fluoroquinolones. Au total, 400 participants seront inscrits à l'essai clinique. Les participants seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit la stratégie d'étude, soit la stratégie de contrôle, avec une stratification par site clinique et statut VIH. Tous les participants seront suivis pendant 76 semaines à compter de la randomisation.

Tous les patients en Afrique du Sud qui reçoivent un diagnostic de RR-TB sont pris en charge par le SANTP. Tous les tests de l'étude seront donc effectués par les Services de laboratoire nationaux de santé, y compris la mycobactériologie, le dépistage sanguin et les tests de sécurité et les tests de point de contact. Ces tests seront effectués conformément au calendrier des événements du programme national.

L'essai sera ouvert, car la mise en aveugle n'est pas possible. Il n'est pas possible de formuler des placebos avec plusieurs médicaments et durées de traitement. Cependant, l'essai sera traité comme s'il s'agissait d'un essai en aveugle à tous égards autres que le médecin et le participant ayant connaissance de l'affectation du traitement. Les personnes évaluant les radiographies, les cultures, les ECG et d'autres informations sur les participants ne seront pas informées de l'attribution du traitement.

BEAT Tuberculosis sera mené à Port Elizabeth dans le Cap oriental et à Durban, KwaZulu Natal, où la charge de tuberculose pharmacorésistante (TB pharmacorésistante) est élevée. Les sites d'essais cliniques sont des sites établis d'initiation et de traitement de la tuberculose pharmacorésistante et ont été approuvés par le programme national, provincial et de district de lutte contre la tuberculose avec la capacité d'un suivi à long terme pour l'évaluation de la sécurité. Cet essai renforcera la capacité de recherche sur la tuberculose résistante aux médicaments dans une région sous-étudiée telle que le Cap oriental.

Tous les participants se verront proposer un test de dépistage du VIH, comme c'est la norme en Afrique du Sud, et doivent être disposés à suivre un traitement antirétroviral s'ils sont séropositifs. Dans la mesure du possible, les participants co-infectés par le VIH seront pris en charge dans une clinique de traitement conjointe afin d'assurer une coordination étroite de la prise en charge des deux affections et de veiller à ce que des décisions appropriées puissent être prises concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses et des effets secondaires. .

De plus, l'essai comporte un aspect pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK-PD). Il existe peu de données décrivant l'association des concentrations de médicaments avec l'efficacité et les toxicités liées au traitement de nombreux médicaments antituberculeux utilisés dans le traitement de la RR-TB. La compréhension de ces relations PK-PD peut entraîner une optimisation de la dose pour améliorer les résultats dans les populations de patients concernées. BEAT Tuberculosis est une occasion unique d'explorer ces relations.