Bizonyíték építése a rifampicin-rezisztens tuberkulózis (RR-TB) új kezelésének előmozdításához, egy rövid kezelési ciklus (bedaquilint, delamanidot és linezolidot tartalmazó) összehasonlítása a jelenlegi dél-afrikai gondozási standarddal

2016-ban az Egészségügyi Világszervezet (WHO) iránymutatást adott ki a rövidebb kezelési rend (STR) alkalmazására a RR-ben és a multirezisztens tuberkulózisban (MDR-TB) szenvedő betegek számára, amelyeket a Dél-afrikai Nemzeti Tuberkulózis Program (SANTP) fogadott el. ) 2017-ben. A WHO ezt követően 2018 szeptemberében útmutatást adott ki, amelyben az MDR/RR-TB kezelésére szolgáló gyógyszereket három kategóriába sorolta, és a hatékonyság és a biztonság közötti egyensúlyra vonatkozó legújabb bizonyítékok alapján rangsorolta őket. A BDQ, LNZ és fluorokinolonok az A kategóriába kerültek, és minden kezelési rendben szerepelniük kell alapvető gyógyszerként. A CFZ-t és a terizidont B kategóriás gyógyszerként minden kezelési rendhez hozzá kell adni.

Az RR-TB jelenlegi rövid, injekciós mentes kezelési rendje Dél-Afrikában ezeken a WHO ajánlásokon alapul. Ezt a dél-afrikai standard ellátást, amelyet kontrollstratégiának neveznek, 40-48 hétig adják, és BDQ-ból, LNZ-ből, izoniazidból (nagy dózisú), LVX-ből, etambutolt, pirazinamidból és CFZ-ből áll. Ha a beteg rezisztenciát mutat a fluorokinolonokkal és/vagy az injekciózható szerekkel szemben, a beteget megerősített sémával kezdik, amely magában foglalhatja a BDQ-t, LNZ-t és DLM-et egyéb hozzáadott szerekkel, a korábbi expozíciótól és bármely más elérhető rezisztencia vizsgálattól függően.

A WHO által javasolt rövidebb RR-TB-sémán kívül más rövidebb sémákat is értékelnek jelenleg a klinikai vizsgálatok során. Sok ilyen kezelési mód új vagy újratervezett gyógyszereket alkalmaz, mint például a BDQ, DLM és LNZ, amelyek mindegyike hatásosnak bizonyult a klinikai vizsgálatok során. Egyes kezelési rendek mellőzik a második vonalbeli injekciós adagolást, amely a nemkívánatos események magas arányával jár, és programozásilag nehéz beadni. Bár ezeket a kezelési rendeket jelenleg klinikai vizsgálatok során tesztelik, ezeknek a kezelési rendeknek az operatív és pragmatikus kutatási feltételek melletti programozott alkalmazása szintén fontos adatokkal szolgálhat a globális tuberkulózis-közösség számára hatékonyságukról és biztonságukról, miközben több információt nyújt a programozott megvalósításról és a hozzáférés bővítéséről. potenciális hasznukra.

Emiatt a BEAT Tuberculosis célja, hogy a lehető legpragmatikusabb legyen, széles jogosultsági kritériumokkal, beleértve szinte az összes RR-TB-vel diagnosztizált résztvevőt. Ez igazodik a SANTP azon céljához, hogy megvizsgálja az RR-TB hatékony kezelési rendjét, miközben szigorúan betartja a klinikai kutatás magas szintű etikai normáit. A vizsgálat elsődleges célja a vizsgálati stratégia hatékonyságának és biztonságosságának értékelése, konkrétan annak bizonyítása, hogy a beavatkozás vagy a vizsgálati stratégia nem rosszabb, mint a kontrollstratégia.

A Vizsgálati Stratégia alapelve, hogy „korán és erősen ütni kell” a legvalószínűbb, hogy hatásos szerekkel – gyakori, hogy az RR-TB diagnózisakor a fluorokinolon rezisztencia ismeretlen. Ezért a vizsgálati stratégia három új hatóanyagot tartalmaz alapvető gyógyszerként – BDQ, LNZ és DLM, amelyekkel szemben nem várható Mtb-rezisztencia a közösségben. Ezen kívül két másik támogató gyógyszer is létezik – az LVX és a CFZ. A második vonalbeli próbavizsgálat (LPA) eredményeinek kézhezvétele után a kezelés megváltozik. A vizsgálati stratégiát úgy alakították ki, hogy minden lehetséges esetet lefedjen a rifampicin monorezisztens TB-től az Extensively Drug Resistantig (XDR-TB) teljes szájon át történő kezelés mellett. A vizsgálati stratégiát 24 hétig adják, de ha a tenyészet konverziója nem történik meg a 16. hétig, a teljes kezelés időtartama 36 hétre meghosszabbítható.

A résztvevők között vannak 6 évesnél idősebb gyermekek és felnőttek, akiknél RR-TB-vel diagnosztizáltak izoniaziddal (INH) és/vagy fluorokinolonokkal szembeni rezisztenciával vagy anélkül. Összesen 400 résztvevőt vonnak be a klinikai vizsgálatba. A résztvevőket 1:1 arányban randomizálják, hogy megkapják a vizsgálati stratégiát vagy a kontrollstratégiát, klinikai hely és HIV-státusz szerinti rétegzéssel. Minden résztvevőt a randomizálástól számított 76 hétig nyomon követnek.

Dél-Afrikában minden RR-TB-vel diagnosztizált beteget a SANTP kezel. Ezért minden vizsgálati vizsgálatot az Országos Egészségügyi Laboratóriumi Szolgálat végez, beleértve a mikobakteriológiát, a vérszűrést és a biztonsági vizsgálatokat, valamint a kontaktpontos vizsgálatokat. Ezeket a teszteket a nemzeti program rendezvénytervének megfelelően végzik el.

A próba nyílt, mivel a vakítás nem kivitelezhető. Több gyógyszerrel és több kezelési időtartammal nem lehet placebót összeállítani. A vizsgálatot azonban minden tekintetben vakpróbaként kezelik, kivéve, ha az orvos és a résztvevő ismeri a kezelési feladatot. A röntgenfelvételeket, a tenyészeteket, az EKG-t és a résztvevők egyéb adatait értékelő egyéneket nem látják el a kezelés kijelölésével.

A BEAT Tuberculosis-t a kelet-fokföldi Port Elizabethben és a KwaZulu Natal állambeli Durbanben végzik, ahol nagy a gyógyszerrezisztens TB (DR TB) teher. A klinikai vizsgálati helyszínek a DR-TB kezdeti és kezelési helyei, amelyeket az országos, tartományi és körzeti TB-program hagyott jóvá, és hosszú távú nyomon követést biztosít a biztonsági értékeléshez. Ez a kísérlet megerősíti a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kutatási kapacitását egy olyan kevéssé kutatott területen, mint például a Kelet-Fokföldön.

Minden résztvevőnek felajánlják a HIV-teszt elvégzését, ahogy az Dél-Afrikában szokásos, és hajlandónak kell lennie antiretrovirális kezelésre, ha pozitív a teszt. Ahol lehetséges, a HIV-vel egyidejűleg fertőzött résztvevőket egy közös kezelési klinikán kezelik, hogy biztosítsák a két állapot kezelésének szoros koordinációját, és biztosítsák, hogy megfelelő döntéseket lehessen hozni a gyógyszerkölcsönhatások és mellékhatások kezelésével kapcsolatban. .

Ezenkívül a vizsgálatnak van egy farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK-PD) vonatkozása is. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a gyógyszerkoncentrációk és az RR-TB kezelésében használt számos anti-TB gyógyszer hatékonyságával és kezeléssel összefüggő toxicitásának összefüggéséről. Ezen PK-PD összefüggések megértése dózisoptimalizálást eredményezhet az érintett betegpopulációk kimenetelének javítása érdekében. A BEAT Tuberculosis egyedülálló lehetőség ezeknek a kapcsolatoknak a feltárására.