Gromadzenie dowodów na postęp w leczeniu gruźlicy opornej na ryfampicynę (RR-TB) Porównanie krótkiego cyklu leczenia (zawierającego bedakilinę, delamanid i linezolid) z obecnym standardem opieki w RPA

W 2016 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wydała wytyczne dotyczące stosowania krótszego schematu leczenia (STR) dla kwalifikujących się pacjentów z RR i gruźlicą wielolekooporną (MDR-TB), które zostały przyjęte przez Południowoafrykański Narodowy Program Gruźlicy (SANTP ) w 2017 r. Następnie we wrześniu 2018 r. WHO opublikowała wytyczne, w których przegrupowano leki stosowane w leczeniu MDR/RR-TB na trzy kategorie i uszeregowano je na podstawie najnowszych dowodów dotyczących stosunku skuteczności do bezpieczeństwa. BDQ, LNZ i fluorochinolony zostały przeniesione do kategorii A i powinny być włączone do wszystkich schematów jako leki podstawowe. CFZ i teryzydon jako leki kategorii B należy dodać do wszystkich schematów.

Obecny krótki schemat leczenia RR-TB bez iniekcji w RPA opiera się na tych zaleceniach WHO. Ten południowoafrykański standard opieki, określany jako strategia kontroli, jest podawany na okres od 40 do 48 tygodni i składa się z BDQ, LNZ, izoniazydu (wysoka dawka), LVX, etambutolu, pirazynamidu i CFZ. Jeśli pacjent ma oporność na fluorochinolony i/lub preparaty podawane we wstrzyknięciach, zaczyna się go od wzmocnionego schematu, który może obejmować BDQ, LNZ i DLM z innymi dodanymi środkami, w zależności od wcześniejszej ekspozycji i wszelkich innych dostępnych testów oporności.

Oprócz krótszego schematu RR-TB zalecanego przez WHO istnieją inne krótsze schematy, które są obecnie oceniane w badaniach klinicznych. Wiele z tych schematów wykorzystuje nowe lub zmienione leki, takie jak BDQ, DLM i LNZ, z których każdy okazał się skuteczny w badaniach klinicznych. Niektóre schematy rezygnują ze stosowania wstrzyknięć drugiego rzutu, co wiąże się z wysokim odsetkiem zdarzeń niepożądanych i jest programowo trudne do podania. Chociaż te schematy są obecnie testowane w badaniach klinicznych, programowe stosowanie tych schematów w warunkach badań operacyjnych i pragmatycznych może również dostarczyć ważnych danych globalnej społeczności chorych na gruźlicę na temat ich skuteczności i bezpieczeństwa, a także dostarczyć więcej informacji na temat programowego wdrażania i rozszerzania dostępu do ich potencjalnych korzyści.

Z tego powodu BEAT Tuberculosis stara się być jak najbardziej pragmatyczna, z szerokimi kryteriami kwalifikacyjnymi, obejmującymi prawie wszystkich uczestników, u których zdiagnozowano RR-TB. Jest to zgodne z celem SANTP, jakim jest zbadanie skutecznego schematu leczenia RR-TB, przy jednoczesnym ścisłym przestrzeganiu wysokich standardów etycznego postępowania w badaniach klinicznych. Głównym celem badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa Strategii badania, w szczególności wykazanie, że interwencja lub Strategia badania ma nie mniejszą skuteczność niż Strategia kontroli.

Zasadą stojącą za strategią badania jest „uderzenie wcześnie i uderzenie mocno” środkami, które najprawdopodobniej będą skuteczne – często po rozpoznaniu RR-TB oporność na fluorochinolony jest nieznana. Dlatego strategia badania zawiera trzy nowe środki jako podstawowe leki - BDQ, LNZ i DLM, na które nie oczekuje się oporności na Mtb w społeczności. Ponadto istnieją dwa inne leki wspomagające - LVX i CFZ. Leczenie zostanie zmienione po otrzymaniu wyników testu sondy drugiej linii (LPA). Strategia badania została zaprojektowana tak, aby objąć wszystkie możliwe ewentualności, od gruźlicy monoopornej na ryfampicynę do gruźlicy ekstensywnie lekoopornej (XDR-TB) z całym schematem doustnym. Strategia badania jest podana na 24 tygodnie, ale jeśli konwersja hodowli nie nastąpiła do 16 tygodnia, pełny czas trwania leczenia można przedłużyć do 36 tygodni.

Uczestnikami są dzieci od 6 roku życia i dorośli z rozpoznaniem RR-TB z lub bez oporności na izoniazyd (INH) i/lub fluorochinolony. Do badania klinicznego zostanie włączonych łącznie 400 uczestników. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1, aby otrzymać strategię badania lub strategię kontroli, z podziałem na miejsca kliniczne i status HIV. Wszyscy uczestnicy będą obserwowani przez 76 tygodni od randomizacji.

Wszyscy pacjenci w Afryce Południowej, u których zdiagnozowano RR-TB, są objęci opieką SANTP. Wszystkie testy badawcze będą zatem przeprowadzane przez National Health Laboratory Services, w tym badania mykobakteriologiczne, badania krwi i testy bezpieczeństwa oraz testy w punkcie kontaktowym. Testy te zostaną przeprowadzone zgodnie z harmonogramem wydarzeń krajowego programu.

Badanie będzie otwarte, ponieważ zaślepienie nie jest możliwe. Nie jest możliwe sformułowanie placebo z wieloma lekami i czasem trwania leczenia. Jednak badanie będzie traktowane tak, jakby było ślepą próbą pod każdym względem poza lekarzem i uczestnikiem posiadającym wiedzę na temat przydzielonego leczenia. Osoby oceniające prześwietlenia rentgenowskie, posiewy, EKG i inne informacje o uczestnikach nie będą wiedziały o przydziale do leczenia.

BEAT Tuberculosis będzie prowadzony w Port Elizabeth w Prowincji Przylądkowej Wschodniej oraz w Durbanie w KwaZulu Natal, gdzie występuje duże obciążenie lekooporną gruźlicą (DR TB). Ośrodki badań klinicznych są ustalonymi miejscami inicjacji i leczenia DR-TB i zostały zatwierdzone przez krajowy, prowincjonalny i okręgowy program gruźlicy z możliwością długoterminowej obserwacji w celu oceny bezpieczeństwa. Ta próba wzmocni potencjał badawczy lekoopornej gruźlicy na niedostatecznie zbadanym obszarze, takim jak Prowincja Przylądkowa Wschodnia.

Wszystkim uczestnikom zostanie zaproponowany test na obecność wirusa HIV, co jest standardem w Afryce Południowej, i muszą być gotowi do podjęcia leczenia antyretrowirusowego, jeśli uzyskają pozytywny wynik testu. Tam, gdzie to możliwe, uczestnicy, którzy są jednocześnie zakażeni wirusem HIV, będą leczeni we wspólnej klinice leczenia, aby zapewnić ścisłą koordynację leczenia tych dwóch schorzeń oraz zapewnić możliwość podjęcia odpowiednich decyzji dotyczących postępowania w przypadku interakcji leków i skutków ubocznych .

Ponadto badanie ma aspekt farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PK-PD). Istnieją ograniczone dane opisujące związek stężeń leku ze skutecznością i toksycznością związaną z leczeniem wielu leków przeciwgruźliczych stosowanych w leczeniu RR-TB. Zrozumienie tych zależności PK-PD może skutkować optymalizacją dawki w celu poprawy wyników w odpowiednich populacjach pacjentów. BEAT Tuberculosis to wyjątkowa okazja do zgłębienia tych zależności.