Aufbau von Beweisen für die Weiterentwicklung einer neuen Behandlung für Rifampicin-resistente Tuberkulose (RR-TB) im Vergleich eines kurzen Behandlungszyklus (mit Bedaquilin, Delamanid und Linezolid) mit dem aktuellen südafrikanischen Behandlungsstandard

Im Jahr 2016 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Richtlinien für die Verwendung eines kürzeren Behandlungsschemas (STR) für geeignete Patienten mit RR und multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) herausgegeben, die vom South African National Tuberculosis Program (SANTP) übernommen wurden ) im Jahr 2017. Die WHO veröffentlichte daraufhin im September 2018 Leitlinien, in denen die Arzneimittel zur Behandlung von MDR/RR-TB in drei Kategorien umgruppiert und auf der Grundlage der neuesten Erkenntnisse zum Verhältnis von Wirksamkeit und Sicherheit eingestuft wurden. BDQ, LNZ und Fluorchinolone wurden in Kategorie A verschoben und sollten als Kernmedikamente in alle Therapien aufgenommen werden. CFZ und Terizidon als Medikamente der Kategorie B sollten allen Regimen hinzugefügt werden.

Das aktuelle kurze injektionsfreie Behandlungsschema für RR-TB in Südafrika basiert auf diesen WHO-Empfehlungen. Dieser südafrikanische Behandlungsstandard, der als Kontrollstrategie bezeichnet wird, wird für eine Dauer von 40 bis 48 Wochen verabreicht und besteht aus BDQ, LNZ, Isoniazid (hochdosiert), LVX, Ethambutol, Pyrazinamid und CFZ. Sollte ein Patient eine Resistenz gegen die Fluorchinolone und/oder das injizierbare Mittel haben, wird der Patient mit einem verstärkten Regime begonnen, das BDQ, LNZ und DLM mit anderen hinzugefügten Wirkstoffen umfassen kann, abhängig von der vorherigen Exposition und anderen verfügbaren Resistenztests.

Zusätzlich zu dem von der WHO empfohlenen kürzeren RR-TB-Regime werden derzeit andere kürzere Regime in klinischen Studien evaluiert. Viele dieser Behandlungsschemata verwenden neue oder umfunktionierte Arzneimittel wie BDQ, DLM und LNZ, die sich jeweils in klinischen Studien als wirksam erwiesen haben. Einige der Regime verzichten auf die Verwendung eines injizierbaren Zweitlinienpräparats, das mit einer hohen Rate an unerwünschten Ereignissen verbunden und programmatisch schwierig zu verabreichen ist. Obwohl diese Therapien derzeit in klinischen Studien getestet werden, kann die programmatische Anwendung dieser Therapien unter operativen und pragmatischen Forschungsbedingungen der globalen TB-Gemeinschaft auch wichtige Daten über ihre Wirksamkeit und Sicherheit liefern und gleichzeitig mehr Informationen über die programmatische Implementierung und die Erweiterung des Zugangs liefern zu ihren potenziellen Vorteilen.

Aus diesem Grund zielt BEAT Tuberculosis darauf ab, so pragmatisch wie möglich zu sein, mit breiten Auswahlkriterien, einschließlich fast aller Teilnehmer, bei denen RR-TB diagnostiziert wurde. Es entspricht dem Ziel der SANTP, ein wirksames Behandlungsschema für RR-TB zu untersuchen und gleichzeitig die hohen Standards ethischen Verhaltens in der klinischen Forschung strikt einzuhalten. Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Studienstrategie, insbesondere der Nachweis, dass die Wirksamkeit der Intervention oder Studienstrategie der Kontrollstrategie nicht unterlegen ist.

Das Prinzip hinter der Studienstrategie besteht darin, mit den Wirkstoffen, die am wahrscheinlichsten wirksam sind, „früh und hart zuzuschlagen“ – es ist üblich, dass bei der Diagnose von RR-TB eine Fluorchinolon-Resistenz unbekannt ist. Daher enthält die Studienstrategie drei neuartige Wirkstoffe als Kernmedikamente – BDQ, LNZ und DLM, gegen die in der Gemeinschaft keine Mtb-Resistenz erwartet wird. Darüber hinaus gibt es zwei weitere unterstützende Medikamente – LVX und CFZ. Die Behandlung wird nach Erhalt der Ergebnisse des Second-Line-Sondenassays (LPA) geändert. Die Studienstrategie wurde entwickelt, um alle möglichen Eventualitäten von Rifampicin-monoresistenter TB bis hin zu extensiv medikamentenresistenter (XDR-TB) mit einem rein oralen Regime abzudecken. Die Studienstrategie wird für 24 Wochen gegeben, aber wenn bis Woche 16 keine Kulturumstellung stattgefunden hat, kann die volle Behandlungsdauer auf 36 Wochen verlängert werden.

Zu den Teilnehmern gehören Kinder ab 6 Jahren und Erwachsene mit diagnostizierter RR-TB mit oder ohne Resistenz gegen Isoniazid (INH) und/oder Fluorchinolone. Insgesamt werden 400 Teilnehmer in die klinische Studie aufgenommen. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder die Studienstrategie oder die Kontrollstrategie zu erhalten, mit einer Stratifizierung nach klinischem Zentrum und HIV-Status. Alle Teilnehmer werden ab der Randomisierung 76 Wochen lang nachbeobachtet.

Alle Patienten in Südafrika, bei denen RR-TB diagnostiziert wird, werden von der SANTP verwaltet. Alle Studientests werden daher von den National Health Laboratory Services durchgeführt, einschließlich Mykobakteriologie, Blutscreening und Sicherheitstests sowie Point-of-Contact-Tests. Diese Tests werden gemäß dem Veranstaltungsplan des nationalen Programms durchgeführt.

Die Studie wird offen sein, da eine Verblindung nicht möglich ist. Es ist nicht möglich, Placebos mit mehreren Medikamenten und Behandlungsdauern zu formulieren. Die Studie wird jedoch in jeder Hinsicht so behandelt, als wäre sie eine verblindete Studie, außer dass der Arzt und der Teilnehmer Kenntnis von der Behandlungsaufgabe haben. Personen, die Röntgenbilder, Kulturen, EKGs und andere Teilnehmerinformationen auswerten, werden gegenüber der Behandlungszuweisung verblindet.

BEAT Tuberculosis wird in Port Elizabeth im Ostkap und in Durban, KwaZulu Natal, durchgeführt, wo es eine hohe Belastung durch arzneimittelresistente TB (DR TB) gibt. Die klinischen Studienzentren sind etablierte DR-TB-Initiations- und Behandlungszentren und wurden vom nationalen, regionalen und distriktbezogenen TB-Programm mit der Kapazität für eine langfristige Nachsorge zur Sicherheitsbewertung genehmigt. Diese Studie wird die Forschungskapazitäten für arzneimittelresistente TB in einem wenig erforschten Gebiet wie dem Ostkap stärken.

Allen Teilnehmern wird ein HIV-Test angeboten, wie es in Südafrika üblich ist, und sie müssen bereit sein, sich im Falle eines positiven Tests einer antiretroviralen Behandlung zu unterziehen. Teilnehmer, die gleichzeitig mit HIV infiziert sind, werden nach Möglichkeit in einer gemeinsamen Behandlungsklinik behandelt, um eine enge Koordinierung der Behandlung der beiden Erkrankungen zu gewährleisten und um sicherzustellen, dass angemessene Entscheidungen bezüglich der Behandlung von Wechselwirkungen und Nebenwirkungen von Arzneimitteln getroffen werden können .

Darüber hinaus gibt es in der Studie einen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK-PD) Aspekt. Es gibt begrenzte Daten, die den Zusammenhang zwischen Arzneimittelkonzentrationen und Wirksamkeit und behandlungsbedingten Toxizitäten vieler Anti-TB-Medikamente beschreiben, die zur Behandlung von RR-TB verwendet werden. Das Verständnis dieser PK-PD-Beziehungen kann zu einer Dosisoptimierung führen, um die Ergebnisse in den relevanten Patientenpopulationen zu verbessern. BEAT Tuberculosis ist eine einzigartige Gelegenheit, diese Zusammenhänge zu erforschen.