Costruire prove per promuovere un nuovo trattamento per la tubercolosi resistente alla rifampicina (RR-TB) Confrontando un breve ciclo di trattamento (contenente bedaquilina, delamanid e linezolid) con l'attuale standard di cura sudafricano

Nel 2016, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha pubblicato le linee guida per l'uso di un regime di trattamento più breve (STR) per i pazienti idonei con RR e tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB), che sono state adottate dal South African National Tuberculosis Program (SANTP ) nel 2017. L'OMS ha quindi pubblicato le linee guida nel settembre 2018 raggruppando i medicinali per il trattamento di MDR/RR-TB in tre categorie e classificandoli in base alle ultime prove sull'equilibrio tra efficacia e sicurezza. BDQ, LNZ e fluorochinoloni sono stati spostati nella categoria A e dovrebbero essere inclusi in tutti i regimi come farmaci di base. CFZ e terizidone come farmaci di categoria B dovrebbero essere aggiunti a tutti i regimi.

L'attuale regime di trattamento breve senza iniettabili per RR-TB in Sud Africa si basa su queste raccomandazioni dell'OMS. Questo standard di cura sudafricano, denominato strategia di controllo, viene somministrato per una durata da 40 a 48 settimane e consiste in BDQ, LNZ, isoniazide (dose elevata), LVX, etambutolo, pirazinamide e CFZ. Se un paziente presenta resistenza ai fluorochinoloni e/o agli iniettabili, il paziente viene avviato con un regime rafforzato che può includere BDQ, LNZ e DLM con altri agenti aggiunti a seconda dell'esposizione precedente e di qualsiasi altro test di resistenza disponibile.

Oltre al regime più breve RR-TB raccomandato dall'OMS, esistono altri regimi più brevi attualmente in fase di valutazione negli studi clinici. Molti di questi regimi impiegano farmaci nuovi o riproposti come BDQ, DLM e LNZ, che si sono dimostrati efficaci negli studi clinici. Alcuni dei regimi rinunciano all'uso di un iniettabile di seconda linea, che è associato a un alto tasso di eventi avversi ed è programmaticamente difficile da somministrare. Sebbene questi regimi siano attualmente in fase di test negli studi clinici, l'uso programmatico di questi regimi in condizioni di ricerca operativa e pragmatica può anche fornire dati importanti alla comunità globale della tubercolosi sulla loro efficacia e sicurezza, fornendo anche maggiori informazioni sull'implementazione programmatica e sull'ampliamento dell'accesso ai loro potenziali benefici.

Per questo motivo, BEAT Tuberculosis mira ad essere il più pragmatico possibile, con ampi criteri di ammissibilità che comprendano quasi tutti i partecipanti con diagnosi di RR-TB. Si allinea con l'obiettivo del SANTP di studiare un regime di trattamento efficace per la RR-TB, aderendo rigorosamente agli elevati standard di condotta etica nella ricerca clinica. L'obiettivo primario dello studio è valutare l'efficacia e la sicurezza della Strategia di studio, in particolare per dimostrare che l'intervento o la Strategia di studio ha un'efficacia non inferiore alla Strategia di controllo.

Il principio alla base della strategia di studio è "colpire presto e colpire duramente" con gli agenti che hanno maggiori probabilità di essere efficaci: è comune che alla diagnosi di RR-TB, la resistenza ai fluorochinoloni sia sconosciuta. Pertanto, la strategia di studio contiene tre nuovi agenti come farmaci di base: BDQ, LNZ e DLM contro i quali non è prevista resistenza Mtb nella comunità. Inoltre, ci sono altri due farmaci di supporto: LVX e CFZ. Il trattamento verrà modificato al ricevimento dei risultati del test della sonda di seconda linea (LPA). La strategia di studio è stata progettata per coprire tutte le possibili eventualità dalla tubercolosi monoresistente alla rifampicina alla XDR-TB (Extensively Drug Resistant) con un regime interamente orale. La Strategia dello studio è somministrata per 24 settimane, ma se la conversione della coltura non si è verificata entro la settimana 16, l'intera durata del trattamento può essere estesa a 36 settimane.

I partecipanti includono bambini dai 6 anni di età e adulti con diagnosi di RR-TB con o senza resistenza all'isoniazide (INH) e/o ai fluorochinoloni. Un totale di 400 partecipanti saranno arruolati nella sperimentazione clinica. I partecipanti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere la strategia di studio o la strategia di controllo, con una stratificazione per centro clinico e stato HIV. Tutti i partecipanti saranno seguiti per 76 settimane dalla randomizzazione.

Tutti i pazienti in Sud Africa a cui viene diagnosticata la RR-TB sono gestiti dal SANTP. Tutti i test di studio saranno quindi eseguiti dal National Health Laboratory Services, inclusi micobatteriologia, screening del sangue e test di sicurezza e test del punto di contatto. Queste prove saranno effettuate in linea con il calendario degli eventi del programma nazionale.

Il processo sarà in aperto, poiché l'accecamento non è fattibile. Non è possibile formulare placebo con più farmaci e durate di trattamento. Tuttavia, la sperimentazione sarà trattata come se fosse una sperimentazione in cieco in tutti i modi diversi dal medico e dal partecipante a conoscenza dell'assegnazione del trattamento. Gli individui che valutano radiografie, colture, ECG e altre informazioni sui partecipanti saranno ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento.

BEAT Tuberculosis sarà condotto a Port Elizabeth nell'Eastern Cape ea Durban, KwaZulu Natal, dove c'è un alto carico di tubercolosi resistente ai farmaci (DR TB). I siti di sperimentazione clinica sono siti stabiliti per l'inizio e il trattamento della DR-TB e sono stati approvati dal programma nazionale, provinciale e distrettuale per la tubercolosi con la capacità di follow-up a lungo termine per la valutazione della sicurezza. Questo studio rafforzerà la capacità di ricerca sulla tubercolosi resistente ai farmaci in un'area poco studiata come l'Eastern Cape.

A tutti i partecipanti verrà offerto un test HIV, come è standard in Sud Africa, e devono essere disposti a sottoporsi a un trattamento antiretrovirale, se dovessero risultare positivi. Ove possibile, i partecipanti coinfettati con l'HIV saranno gestiti in una clinica di trattamento congiunto per garantire uno stretto coordinamento della gestione delle due condizioni e per garantire che possano essere prese decisioni appropriate in merito alla gestione delle interazioni farmacologiche e degli effetti collaterali .

Inoltre, c'è un aspetto di farmacocinetica/farmacodinamica (PK-PD) nello studio. Esistono dati limitati che descrivono l'associazione delle concentrazioni del farmaco con l'efficacia e la tossicità correlata al trattamento di molti dei farmaci anti-TBC utilizzati nel trattamento della RR-TB. La comprensione di queste relazioni PK-PD può comportare l'ottimizzazione della dose per migliorare i risultati nelle popolazioni di pazienti rilevanti. BEAT Tuberculosis è un'opportunità unica per esplorare queste relazioni.