Budování důkazů pro pokrok v nové léčbě tuberkulózy rezistentní na rifampicin (RR-TB) Porovnání krátkého průběhu léčby (obsahující bedaquilin, Delamanid a linezolid) se současným jihoafrickým standardem péče

V roce 2016 vydala Světová zdravotnická organizace (WHO) pokyny pro použití kratšího léčebného režimu (STR) pro způsobilé pacienty s RR a multirezistentní tuberkulózou (MDR-TB), které byly přijaty Jihoafrickým národním programem pro tuberkulózu (SANTP). ) v roce 2017. WHO poté v září 2018 vydala pokyny, které přeskupily léky pro léčbu MDR/RR-TB do tří kategorií a seřadily je na základě nejnovějších důkazů o vyváženosti účinnosti a bezpečnosti. BDQ, LNZ a fluorochinolony byly přesunuty do kategorie A a měly by být zahrnuty do všech režimů jako základní léky. CFZ a terizidon jako léky kategorie B by měly být přidány ke všem režimům.

Současný krátký bezinjekční léčebný režim pro RR-TB v Jižní Africe je založen na těchto doporučeních WHO. Tento jihoafrický standard péče, označovaný jako kontrolní strategie, se poskytuje po dobu 40 až 48 týdnů a skládá se z BDQ, LNZ, izoniazidu (vysoká dávka), LVX, etambutolu, pyrazinamidu a CFZ. Pokud má pacient rezistenci vůči fluorochinolonům a/nebo injekční látce, je u pacienta zahájen posílený režim, který může zahrnovat BDQ, LNZ a DLM s dalšími přidanými látkami v závislosti na předchozí expozici a na jakémkoli jiném dostupném testování odolnosti.

Kromě kratšího režimu RR-TB doporučeného WHO existují v současnosti v klinických studiích hodnoceny další kratší režimy. Mnoho z těchto režimů využívá nové nebo přepracované léky, jako jsou BDQ, DLM a LNZ, z nichž každá se v klinických studiích ukázala jako účinná. Některé z režimů upouštějí od použití druhé linie injekčních přípravků, které jsou spojeny s vysokou mírou nežádoucích účinků a programově je obtížné je podávat. Ačkoli tyto režimy v současné době procházejí testováním v klinických studiích, programové použití těchto režimů za provozních a pragmatických podmínek výzkumu může také poskytnout důležité údaje pro globální komunitu TB o jejich účinnosti a bezpečnosti a zároveň poskytnout více informací o programové implementaci a rozšíření přístupu. na jejich potenciální výhody.

Z tohoto důvodu se BEAT Tuberculosis snaží být co nejpragmatičtější a má široká kritéria způsobilosti zahrnující téměř všechny účastníky s diagnózou RR-TB. Připojuje se k cíli SANTP prozkoumat účinný léčebný režim pro RR-TB a přitom přísně dodržovat vysoké standardy etického chování v klinickém výzkumu. Primárním cílem studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost strategie studie, konkrétně prokázat, že intervence nebo strategie studie nemá horší účinnost než strategie kontroly.

Principem strategie studie je „zasáhnout včas a tvrdě zasáhnout“ látkami, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou účinné – je běžné, že při diagnóze RR-TB není rezistence na fluorochinolony známa. Strategie studie proto obsahuje tři nové látky jako hlavní léky – BDQ, LNZ a DLM, proti kterým se v komunitě neočekává Mtb rezistence. Kromě toho existují dva další podpůrné léky - LVX a CFZ. Léčba bude změněna po obdržení výsledků testu sondy druhé linie (LPA). Strategie studie byla navržena tak, aby pokryla všechny možné možnosti od rifampicinu monorezistentní TBC až po extenzivně lékově rezistentní (XDR-TB) s úplným perorálním režimem. Strategie studie je poskytována na 24 týdnů, ale pokud ke konverzi kultury nedojde do 16. týdne, lze celou dobu léčby prodloužit na 36 týdnů.

Účastníci zahrnují děti od 6 let a dospělé s diagnostikovanou RR-TB s rezistencí nebo bez rezistence na isoniazid (INH) a/nebo fluorochinolony. Do klinického hodnocení bude zařazeno celkem 400 účastníků. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1, aby obdrželi buď strategii studie nebo strategii kontroly, se stratifikací podle klinického místa a stavu HIV. Všichni účastníci budou sledováni po dobu 76 týdnů od randomizace.

Všichni pacienti v Jižní Africe, u kterých je diagnostikována RR-TB, jsou řízeni SANTP. Všechny studijní testy budou proto prováděny National Health Laboratory Services, včetně mykobakteriologie, krevního screeningu a testování bezpečnosti a testování v místě kontaktu. Tyto testy budou provedeny v souladu s plánem akcí národního programu.

Zkouška bude otevřená, protože zaslepení není možné. Není možné formulovat placebo s více léky a délkou léčby. Se studiem se však bude zacházet, jako by se jednalo o zaslepenou studii všemi způsoby kromě toho, že lékař a účastník mají znalosti o přidělení léčby. Jednotlivci, kteří hodnotí rentgenové snímky, kultivace, EKG a další informace o účastnících, budou zaslepeni vůči přiřazení léčby.

BEAT Tuberculosis bude probíhat v Port Elizabeth v Eastern Cape a v Durbanu, KwaZulu Natal, kde je vysoká zátěž tuberkulózou rezistentní na léky (DR TB). Místa klinických studií jsou zavedená místa pro zahájení a léčbu DR-TB a byla schválena národním, provinčním a okresním programem TBC s kapacitou pro dlouhodobé sledování pro hodnocení bezpečnosti. Tato studie posílí výzkumnou kapacitu TBC rezistentní vůči lékům v nedostatečně prozkoumané oblasti, jako je Eastern Cape.

Všem účastníkům bude nabídnut test na HIV, jak je v Jižní Africe standardem, a v případě pozitivního testu musí být ochotni podstoupit antiretrovirovou léčbu. Kdykoli je to možné, účastníci, kteří jsou koinfikovaní HIV, budou vedeni na společné léčebné klinice, aby byla zajištěna úzká koordinace léčby těchto dvou stavů a ​​aby bylo zajištěno, že lze učinit vhodná rozhodnutí týkající se zvládání lékových interakcí a vedlejších účinků. .

Navíc je zde farmakokinetický/farmakodynamický (PK-PD) aspekt studie. Existují omezené údaje popisující spojení koncentrací léčiva s účinností a toxicitou související s léčbou mnoha léků proti TBC používaných při léčbě RR-TB. Pochopení těchto PK-PD vztahů může vést k optimalizaci dávky ke zlepšení výsledků u relevantních populací pacientů. BEAT Tuberculosis je jedinečnou příležitostí prozkoumat tyto vztahy.