Сбор фактических данных для продвижения новых методов лечения устойчивого к рифампицину туберкулеза (РУ-ТБ) в сравнении краткого курса лечения (содержащего бедаквилин, деламанид и линезолид) с текущим стандартом лечения в Южной Африке

В 2016 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выпустила руководство по использованию более короткого режима лечения (STR) для подходящих пациентов с РР и туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), которое было принято Южноафриканской национальной программой по борьбе с туберкулезом (SANTP). ) в 2017 году. Затем в сентябре 2018 года ВОЗ выпустила руководство, в котором препараты для лечения МЛУ/РУ-ТБ перегруппированы по трем категориям и ранжированы на основе последних данных о соотношении эффективности и безопасности. BDQ, LNZ и фторхинолоны были перемещены в категорию А и должны быть включены во все схемы в качестве основных препаратов. Ко всем схемам следует добавлять CFZ и теризидон как препараты категории B.

Нынешняя краткая схема лечения РУ-ТБ без инъекций в Южной Африке основана на этих рекомендациях ВОЗ. Этот южноафриканский стандарт лечения, именуемый Стратегией контроля, предоставляется на срок от 40 до 48 недель и состоит из BDQ, LNZ, изониазида (высокая доза), LVX, этамбутола, пиразинамида и CFZ. Если у пациента возникает резистентность к фторхинолонам и/или инъекционным препаратам, пациенту начинают усиленную схему, которая может включать BDQ, LNZ и DLM с другими дополнительными агентами в зависимости от предшествующего воздействия и любого другого доступного теста на устойчивость.

В дополнение к более короткому режиму лечения РУ-ТБ, рекомендованному ВОЗ, существуют другие более короткие режимы, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Во многих из этих схем используются новые или переназначенные лекарства, такие как BDQ, DLM и LNZ, эффективность каждого из которых была доказана в клинических испытаниях. Некоторые схемы исключают использование инъекционных препаратов второго ряда, что связано с высокой частотой побочных эффектов и программно сложно вводить. Хотя эти схемы в настоящее время проходят клинические испытания, их программное использование в условиях оперативных и практических исследований также может предоставить глобальному сообществу по борьбе с ТБ важные данные об их эффективности и безопасности, а также предоставить больше информации о программной реализации и расширении доступа. к их потенциальным преимуществам.

По этой причине BEAT Tuberculosis стремится быть как можно более прагматичным, с широкими критериями отбора, включая почти всех участников с диагнозом РУ-ТБ. Он согласуется с целью SANTP по исследованию эффективной схемы лечения РУ-ТБ, строго придерживаясь высоких стандартов этического поведения в клинических исследованиях. Основной целью исследования является оценка эффективности и безопасности стратегии исследования, в частности, чтобы продемонстрировать, что вмешательство или стратегия исследования не уступает по эффективности стратегии контроля.

Принцип, лежащий в основе стратегии исследования, заключается в том, чтобы «нанести ранний и сильный удар» с помощью агентов, которые с наибольшей вероятностью окажутся эффективными. Обычно после постановки диагноза РУ-ТБ устойчивость к фторхинолонам неизвестна. Таким образом, стратегия исследования включает три новых агента в качестве основных препаратов — BDQ, LNZ и DLM, против которых в сообществе не ожидается устойчивости Mtb. Кроме того, есть два других поддерживающих препарата — LVX и CFZ. Лечение будет изменено после получения результатов анализа зонда второй линии (LPA). Стратегия исследования была разработана таким образом, чтобы охватить все возможные случаи, от ТБ с монорезистентностью к рифампицину до ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) с полностью пероральным режимом лечения. Стратегия исследования дается на 24 недели, но если конверсия культуры не произошла к 16 неделе, полная продолжительность лечения может быть увеличена до 36 недель.

В число участников входят дети от 6 лет и взрослые с диагнозом РУ-ТБ с устойчивостью к изониазиду (INH) и/или фторхинолонам или без нее. Всего в клиническом испытании примут участие 400 человек. Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо Стратегии исследования, либо Стратегии контроля со стратификацией по клинической базе и ВИЧ-статусу. Все участники будут наблюдаться в течение 76 недель с момента рандомизации.

Все пациенты в Южной Африке, у которых диагностирован РУ-ТБ, находятся под наблюдением SANTP. Поэтому все исследовательские тесты будут проводиться Национальной лабораторной службой здравоохранения, включая микобактериологию, скрининг крови и тестирование на безопасность, а также тестирование в месте контакта. Эти тесты будут проводиться в соответствии с графиком мероприятий национальной программы.

Испытание будет открытым, так как ослепление невозможно. Невозможно разработать плацебо с несколькими препаратами и продолжительностью лечения. Тем не менее, исследование будет рассматриваться как слепое во всех отношениях, за исключением того, что врач и участник осведомлены о назначении лечения. Лица, оценивающие рентгеновские снимки, посевы, ЭКГ и другую информацию об участниках, не будут осведомлены о назначении лечения.

BEAT Tuberculosis будет проводиться в Порт-Элизабет в Восточной Капской провинции и в Дурбане, Квазулу-Наталь, где наблюдается высокое бремя лекарственно-устойчивого ТБ (ЛУ-ТБ). Центры клинических испытаний являются установленными центрами инициации и лечения ЛУ-ТБ и были одобрены национальной, провинциальной и районной программой по борьбе с туберкулезом с возможностью долгосрочного наблюдения для оценки безопасности. Это испытание укрепит исследовательский потенциал лекарственно-устойчивого ТБ в малоизученном районе, таком как Восточный Кейп.

Всем участникам будет предложен тест на ВИЧ, как это принято в Южной Африке, и они должны быть готовы пройти антиретровирусное лечение в случае положительного результата теста. Там, где это возможно, участники с коинфекцией ВИЧ будут лечиться в клинике совместного лечения, чтобы обеспечить тесную координацию лечения двух заболеваний и принять соответствующие решения, касающиеся взаимодействия с лекарственными средствами и побочных эффектов. .

Кроме того, в исследовании присутствует аспект фармакокинетики/фармакодинамики (PK-PD). Имеются ограниченные данные, описывающие связь концентрации лекарственного средства с эффективностью и связанной с лечением токсичностью многих противотуберкулезных препаратов, используемых для лечения РУ-ТБ. Понимание этих взаимосвязей PK-PD может привести к оптимизации дозы для улучшения результатов в соответствующих группах пациентов. BEAT Tuberculosis — это уникальная возможность исследовать эти взаимосвязи.