Utvärdering av säkerheten och tolerabiliteten av Durvalumab Plus Tremelimumab kombinerat med FOLFOX i mCRC (MEDITREME)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
2. Man eller kvinna över 18 år
3. Prestandastatus på 0 eller 1 enligt ECOG och WHO
4. Histologiskt bekräftade diagnoser av kolorektal cancer med positiva muterade KRas.
5. Patienter med metastaserande sjukdom
6. Första linjens terapi
7. Förväntad livslängd på mer än 12 veckor

8. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin > 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 per mm3)
   • Trombocytantal > 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤ 5x ULN
   • Albumin > 30g/L
   • Kreatinin < 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN)
   • Serumkreatinin CL>40 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance
9. Tumörutvärdering under de föregående 4 veckorna med närvaro av minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier
10. Minst 4 veckor sedan senaste kemoterapi, immunterapi eller annan läkemedelsbehandling och/eller strålbehandling
11. Återhämtning till grad ≤ 1 från alla biverkningar som härrör från tidigare behandling enligt kriterierna i NCI-CTCAE version 4.0
12. Biopserbar sjukdom (för kompletterande studier) eller vilja att ge samtycke för användning av arkiverad vävnad för forskningsändamål
13. Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid studiestart
14. Patienter ska vara anslutna till ett socialförsäkringssystem
15. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen). Tidigare inskrivning i denna studie
2. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna
3. All tidigare behandling med en PD-1 eller PD-L1/CTLA-4-hämmare, inklusive durvalumab eller tremelimumab

4. Historik av annan malignitet under de 5 föregående åren med låg potentiell risk för återfall annat än:

   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
   • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
5. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (14 dagar före första dosen av studieläkemedlet för försökspersoner som har fått tidigare TKI (t.ex. erlotinib, gefitinib och crizotinib) och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C). (Om tillräcklig uttvättningstid inte har inträffat på grund av schemat eller PK-egenskaper hos ett medel, kan en längre uttvättningsperiod krävas.)
6. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Frediricias Correction
7. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
8. Någon historia av överkänslighet mot durvalumab eller tremelimumab, FOLFOX eller deras hjälpämnen
9. Eventuell olöst toxicitet (CTCAE grad >1) från tidigare anticancerterapi. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av undersökningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati)
10. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1
11. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna
12. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
13. Historik av primär immunbrist
14. Historik av organtransplantation som kräver användning av immunsuppressiva
15. Historik om allogen organtransplantation
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion; Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive: hjärtinfarkt inom 6 månader, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi; historia av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats, hypotoni; vila lem claudicatio eller ischemi inom 6 månader; aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla försökspersoner som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
17. Avbryta samtidig sjukdom, eller samsjuklighet som enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inskrivning
18. Pågående behandling med CYP3A4-substrat eller regelbundet intag av grapefruktjuice
19. Känd historia av aktiv tuberkulos
20. Historik av leptomeningeal karcinomatos
21. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
22. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab
23. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod
24. Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
25. Symtomatiska eller okontrollerade hjärnmetastaser som kräver samtidig behandling, inklusive men inte begränsat till operation, strålning och/eller kortikosteroider
26. Försökspersoner med okontrollerade anfall,
27. Ämnen under förmynderskap, kurator eller rättsligt skydd
28. Känd allergi eller överkänslighet mot IP eller något hjälpämne