Utvärdering av immunterapi, Durvalumab (MEDI4736) med tremelimumab för metastaserande, icke-övergångscellkarcinom i urinvägarna

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Kroppsvikt > 30 kg
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat småcelligt karcinom, skivepitelcancer eller adenokarcinom (bekräftat vid MSKCC) i urinblåsan, urinledaren, urinröret, urachus eller njurbäckenet. Patienter med skivepitelcancer och adenokarcinom måste ha en dominerande skivepitel- eller adenokarcinomkomponent som granskats av patologen vid MSKCC. Men om något element av småcellig eller neuroendokrin differentiering finns, kommer patienterna att klassificeras som småcelliga/neuroendokrina.
• Bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från en tidigare operation för korrelativa studier krävs före inskrivning. Patienterna måste ha representativa icke-TCC eller FFPE-arkivtumörprover från uroteliala kanalen (tumörblock eller 30 ofärgade objektglas; preferens för tumörblock). Dessa prover kan lämnas in mellan tidpunkten för samtycke och behandlingsstart. Patienter med < 30 objektglas kan skrivas in efter diskussion med huvud- eller biträdande utredare.
• Kliniska bevis för metastaserande (T4b, valfri N; valfri T, N2-3; M1) sjukdom.
• Förväntad livslängd på 12 veckor eller längre baserat på bedömning av den behandlande utredaren.
• Bevis på mätbar sjukdom av RECIST 1.1.
• Patienter med småcelligt karcinom måste ha utvecklats efter minst en tidigare systemisk behandling. Patienter med skivepitelcancer eller adenokarcinom kan vara obehandlade tidigare eller ha utvecklats efter tidigare systemisk behandling. Kemoterapi administrerad i samband med primär strålning som radiosensibilisator KOMMER att räknas som en systemisk kemoterapiregim. OBS: Det finns inget maximalt antal tidigare behandlingar tillåtna.
• Patienter med hjärnmetastaser tillåts delta i studien så länge som patienterna har avslutat sin behandling för hjärnmetastaser, inte längre behöver kortikosteroider och är asymtomatiska. Patienter med neurologiska symtom bör genomgå en datortomografi eller hjärn-MRT för att utesluta hjärnmetastaser, enligt den behandlande läkarens bedömning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm^3)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (≤ 3 x institutionell ULN hos patienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5 x ULN
  • Beräknat kreatininclearance > 30 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

Män:

Kreatinin CL (ml/min)

= Vikt (kg) x (140 - Ålder) . 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinnor:

Kreatinin CL (ml/min)

• Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

  • Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  • Kvinnliga patienter med reproduktionspotential och icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste vara villiga att följa följande restriktioner:

    • Kvinnor med reproduktionspotential som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda minst en mycket effektiv preventivmetod (tabell 3) från tidpunkten för screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Det rekommenderas starkt att icke-steriliserade manliga partner till en kvinnlig patient måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Att inte ägna sig åt sexuell aktivitet under hela läkemedelsbehandlingen och uttvättningsperioden är en acceptabel praxis.
    • Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från screening till 180 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab monoterapi. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Att inte delta i sexuell aktivitet är en acceptabel praxis. Manliga patienter bör avstå från spermiedonation under denna period. Det rekommenderas starkt att kvinnliga partner (i fertil ålder) till manliga patienter också använder en mycket effektiv preventivmetod under denna period.
    • Mycket effektiva preventivmetoder, definierade som sådana som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt.
  • Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Tidigare inskrivning i denna studie
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 14 dagarna
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias korrigering
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) < 21 dagar före inskrivning.
• Stor operation inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling. Det finns inget minimitidskrav för mindre ingrepp som biopsi eller placering av vaskulär åtkomst.
• Strålning inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• All olöst toxicitet från tidigare anticancerterapi måste ha lösts till minst ≤ grad 1 (eller baslinje) vid tidpunkten för inskrivningen.

Patienter med irreversibel toxicitet som rimligen inte förväntas förvärras av behandling med durvalumab och tremelimumab kan inkluderas efter samråd med huvudutredaren eller co-huvudutredaren (t. alopeci, hörselnedsättning, perifer neuropati).

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit, celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, graves sjukdom, artrit, graves' sjukdom, artrit , uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med divertikulos
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverade vacciner, såsom det injicerbara influensavaccinet, är tillåtna.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. prostatacancer med Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, etc).
• Patienter bör gå med på att inte donera blod medan de deltar i denna studie eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab eller tremelimumab
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.