Studie av ARRY-614 Plus Antingen Nivolumab eller Nivolumab+Ipilimumab

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år.

• För Fas Ib: Försöksdeltagare måste ha en histologiskt bekräftad malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar för vilken botande åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.

  a. Försöksdeltagare måste ha nivolumab- eller ipilimumab-behandling tillgänglig och måste vara lämpliga för denna terapi.

• För fas II:

  1. Deltagare med melanom som tidigare upplevt sjukdomsprogression på anti-PD1 (med eller utan ipilimumab).
  2. Deltagare med RCC som tidigare upplevt sjukdomsprogression på anti-PD1 (med eller utan ipilimumab).
  3. Deltagare med NSCLC eller HNSCC som tidigare upplevt sjukdomsprogression på anti-PD1 (med eller utan ipilimumab).
  4. Progression på tidigare anti-PD1/L1- eller anti-PD1/anti-CTLA4-antikroppar måste uppfylla definitionerna för primär eller sekundär resistens och återväxt efter avslutad behandling enligt nedan, eller så måste det finnas dokumentation av den behandlande utredaren för snabb sjukdomsprogression så att dessa kriterier inte kan bedömas (förslag från Society for ImmunoTherapy of Cancer PD1 Resistance Working Group).
• Ha en ECOG PS-poäng på 0 eller 1 (bilaga 13.A).
• Ha en förväntad överlevnad på ≥3 månader.
• Ha minst en utvärderbar och mätbar lesion enligt definitionen av RECIST v1.1.
• De första fem patienterna i varje fas II-kohort måste ha tumörer som fastställts vara lättillgängliga för biopsi och måste vara villiga att ta två biopsier
• Har återhämtat sig från toxicitet associerad med tidigare anticancerterapi till baseline eller grad 1 om inte stabiliserats under medicinsk behandling per utredare.

• Ha adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av:

  1. Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mm3 eller 1,5 × 109/L
  2. Hemoglobin ≥8 g/dL
  3. Trombocyter ≥100 000/mm3 eller 100 × 109/L

• Ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

  1. Totalt serumbilirubin ≤2 × övre normalgräns (ULN), såvida det inte övervägs på grund av Gilberts sjukdom
  2. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5x institutionell ULN eller ≤ 5,0x institutionell ULN i närvaro av kända levermetastaser.
• Patienter med kreatininclearance > 30 ml/min (mätt med Cockcroft-Gaults ekvation eller den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten från studien modifiering av kost vid njursjukdom) ingår i studien.
• Kunna förstå och vara villig att underteckna formuläret för informerat samtycke (eller ha juridisk representation) och följa schemalagda besök, behandlingsplaner, procedurer och laboratorietester, inklusive seriell perifer blodprovtagning, biopsier och urinprover, under studien. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en subjekt som annars inte kan ge informerat samtycke om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan behandlingen påbörjas, eller en bekräftelse från en obstetriker vid tvetydiga serumgraviditetsresultat. Kvinnor med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (dvs som inte har haft menstruation) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnor med reproduktionspotential, såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential, måste gå med på att använda två effektiva former av preventivmedel (inklusive minst en barriärform) från tidpunkten för informerat samtycke under hela studien och under 5 månader efter den sista behandlingen för kvinnor och 7 månader efter den sista dosen för män. Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella PO-preventivmedel, injicerbara plåster, plåster, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ligering, kondomer med spermiedödande medel eller sterilisering av manlig partner.

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  1. En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  2. Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  3. Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserat test

Exklusions kriterier:

• Fick systemisk anticancerbehandling eller ett prövningsmedel <2 veckor före dag 1 (uttvättning från tidigare immunbaserad anticancerterapi är 4 veckor). Dessutom bör den första dosen av studiebehandlingen inte ske innan en period ≥5 halveringstider av prövningsmedlet har förflutit (exklusive nivolumabbehandling eller kombinationsbehandling mot PD1/ipilimumab vid RCC - tidigare ipilimumab är inte tillåtet i melanomkohort) .
• För ST, har genomgått leverstrålning, kemoembolisering och radiofrekvensablation <4 veckor före dag 1.
• Deltagarna får inte ha haft en tidigare anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 (med undantag för kombinationsbehandling med anti-PD1/ipilimumab) eller inte ha återhämtat sig (dvs. < Grad 1 vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Deltagarna får inte ha diagnosen immunbrist eller få systemisk steroidbehandling i en dos på >10 mg prednison dagligen eller motsvarande vid tidpunkten för den första dosen av försöksbehandlingen (detta kriterium gäller inte för HIV-positiva patienter som beskrivs i inklusionskriterierna ).
• Deltagare får inte ha aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Deltagarna får inte ha en känd historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider för behandling.
• Deltagare får inte ha bevis för aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Har kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider. Patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är behöriga om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före studiestart, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 1 vecka och har radiografiskt stabil sjukdom i kl. senast 1 månad före studiestart. Obs: upp till 10 mg per dag av prednisonekvivalenter kommer att tillåtas.
• Har en historia av en annan primär cancer som är aktiv som kräver behandling, fortskrider eller för vilken utredaren tror kommer att göra sjukdomsbedömningen opålitlig.
• Genomgick en större operation inom 4 veckor efter dag 1 eller har inte återhämtat sig från toxicitet efter operationen.
• Är gravid eller ammar.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk anti-infektionsbehandling eller med oförklarlig feber >38,5°C inom 7 dagar från dag 1 (efter utredarens bedömning kan patienter med tumörfeber inkluderas).
• Har någon känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ARRY-614 eller anti-PD1/ipilimumab kombinationsterapier.
• Har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; hjärtinfarkt; instabil angina; och/eller stroke.
• Har känt LVEF <40 % genom ECHO-skanning (eller med andra metoder enligt institutionell praxis) erhållen inom 28 dagar före start av studiebehandling (testning är annars inte obligatorisk).
• Har känd aktiv hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) infektion. Patienter med ett ihållande viralt svar på HCV-behandling eller immunitet mot tidigare HBV-infektion kommer att tillåtas. Patienter med kronisk HBV som är adekvat undertryckt per institutionell praktik kommer att tillåtas.
• Har något annat akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, inklusive nyligen (inom 12 månader från dag 1) eller aktiva suicidtankar eller -beteende, eller en laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkning av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.
• Har känt aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, kronisk diarré, tidigare gastrisk resektion eller höftbandsdysfagi, short gut syndrome, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras PO. Gastroesofageal refluxsjukdom under medicinsk behandling är tillåten (förutsatt att ingen läkemedelsinteraktionspotential föreligger).
• Har åtagit sig en institution genom ett beslut utfärdat av antingen rättsliga eller administrativa myndigheter.