Az ARRY-614 Plus vizsgálata: Nivolumab vagy Nivolumab+Ipilimumab

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év.

• Az Ib fázis esetében: A vizsgálatban résztvevőknek szövettanilag megerősített rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek gyógyító intézkedések, vagy már nem hatékonyak.

  a. A vizsgálatban résztvevőknek nivolumab- vagy ipilimumab-terápiával kell rendelkezniük, és megfelelőnek kell lenniük ehhez a terápiához.

• A II. fázishoz:

  1. Melanomában szenvedő résztvevők, akik korábban a betegség progresszióját tapasztalták anti-PD1-re (ipilimumabbal vagy anélkül).
  2. RCC-ben szenvedő résztvevők, akik korábban a betegség progresszióját tapasztalták anti-PD1-re (ipilimumabbal vagy anélkül).
  3. NSCLC-ben vagy HNSCC-ben szenvedő résztvevők, akik korábban a betegség progresszióját tapasztalták anti-PD1-re (ipilimumabbal vagy anélkül).
  4. A korábbi anti-PD1/L1 vagy anti-PD1/anti-CTLA4 antitestek progressziójának meg kell felelnie a primer vagy másodlagos rezisztencia és a terápia leállítása utáni újranövekedés definícióinak az alábbiak szerint, vagy a kezelő vizsgálónak dokumentálnia kell a betegség gyors progresszióját, hogy ezek a kritériumok ne lehessenek értékelni kell (a Rák Immunterápiás Társaságának PD1 Rezisztencia Munkacsoportjának javaslatai).
• ECOG PS pontszáma 0 vagy 1 (13.A. függelék).
• A várható túlélés ≥3 hónap.
• Legalább egy értékelhető és mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST v1.1-ben meghatározottak szerint.
• A II. fázisú kohorsz első öt betegének olyan daganatokkal kell rendelkeznie, amelyek könnyen hozzáférhetőek a biopsziához, és hajlandónak kell lennie két biopsziára.
• A korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásokból kiindulási állapotra vagy 1-es fokozatra gyógyultak fel, kivéve, ha az orvosi kezelés mellett vizsgálónként stabilizálódott.

• Megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amit a következők bizonyítanak:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3 vagy 1,5 × 109/L
  2. Hemoglobin ≥8 g/dl
  3. Vérlemezkék ≥100 000/mm3 vagy 100 × 109/L

• Megfelelő májműködése van, amit a következők bizonyítanak:

  1. A szérum összbilirubin értéke ≤2 × a normál felső határa (ULN), kivéve, ha ez Gilbert-kór miatt van
  2. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek vagy ≤ 5,0-szerese az intézményi ULN-nek ismert májmetasztázisok jelenlétében.
• A vizsgálatban részt vesznek azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance > 30 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlettel vagy a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása vizsgálatból származó becsült glomeruláris filtrációs sebességgel mérve).
• Legyen képes megérteni és hajlandó aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (vagy jogi képviselettel rendelkezzen), valamint be kell tartania a tervezett látogatásokat, kezelési terveket, eljárásokat és laboratóriumi vizsgálatokat, beleértve a sorozatos perifériás vérvételt, biopsziát és vizeletmintavételt a vizsgálat során. A jogilag meghatalmazott képviselő hozzájárulhat egy olyan alany nevében, aki egyébként nem tud tájékozott beleegyezést adni, ha azt a webhely IRB/Független Etikai Bizottsága (IEC) elfogadja és jóváhagyja.
• A reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknél a terápia megkezdése előtt negatív szérum terhességi tesztet kell végezni, vagy kétértelmű szérumterhességi eredmények esetén egy szülészorvostól kapott megerősítést. A szaporodási potenciállal rendelkező nőstények olyan ivarérett nők, akiken nem estek át méheltávolítás, kétoldali petefészek-eltávolítás vagy petevezeték elzáródás, vagy akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (azaz nem menstruáltak) menses bármikor az előző 24 egymást követő hónapban). A szaporodási potenciállal rendelkező nőknek, valamint a termékeny férfiaknak és partnereiknek, akik reproduktív potenciállal rendelkező nők, bele kell egyezniük abba, hogy két hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak (beleértve legalább egy barrier formát) a tájékozott beleegyezés megadásának időpontjától kezdve a vizsgálat során és 5 évig. nőknél az utolsó adag után, férfiaknál 7 hónappal az utolsó adag után. A fogamzásgátlás hatékony formái a hormonális PO fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, méhen belüli hormonfelszabadító rendszerek, kétoldali petevezeték lekötés, spermiciddel ellátott óvszer vagy férfi partner sterilizálása.

• A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek NEM zárhatók ki ebből a vizsgálatból, de a HIV-pozitív betegeknek rendelkezniük kell:

  1. A rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil rendje
  2. Az opportunista fertőzések megelőzésére nincs szükség egyidejű antibiotikumokra vagy gombaellenes szerekre
  3. 250 sejt/mcL feletti CD4-szám és kimutathatatlan HIV-vírusterhelés standard PCR-alapú teszten

Kizárási kritériumok:

• Szisztémás rákellenes kezelést vagy vizsgálati szert kapott <2 héttel az 1. nap előtt (a korábbi immun alapú rákellenes kezelésből származó kimosás 4 hét). Ezenkívül a vizsgálati kezelés első adagja nem történhet meg a vizsgált szer felezési idejének ≥5 időszaka előtt (kivéve a nivolumab-terápiát vagy a kombinált anti-PD1/ipilimumab kombinációs terápiát RCC-ben – a korábbi ipilimumab nem engedélyezett melanoma kohorszban) .
• ST esetén májsugárzáson, kemoembolizáción és rádiófrekvenciás abláción estek át <4 héttel az 1. nap előtt.
• A résztvevők nem rendelkeztek rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül (kivéve az anti-PD1/ipilimumab kombinációs terápiát), vagy nem gyógyultak meg (pl. < 1. fokozat a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek által okozott nemkívánatos események miatt.
• A résztvevőknél nem állhat fenn immunhiányos diagnózis, és nem kaphatnak szisztémás szteroidterápiát napi > 10 mg prednizon dózisban vagy azzal egyenértékű dózisban a próbakezelés első adagjának időpontjában (ez a kritérium nem vonatkozik a HIV-pozitív betegekre, amint azt a felvételi kritériumok részletezik ).
• A résztvevőknek nem lehet olyan aktív autoimmun betegsége, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása miatt). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroidok helyettesítő terápiája mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek.
• A résztvevőknek nem lehet ismert nem fertőző tüdőgyulladása, amelynek kezeléséhez szteroidra volt szükség.
• A résztvevőknek nem lehetnek bizonyítékai aktív intersticiális tüdőbetegségre.
• Ismertek tüneti agyi metasztázisok, amelyek szteroidokat igényelnek. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak a kezelésre, és a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból felépültek a vizsgálatba való belépés előtt, legalább 1 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést ezen áttétek miatt, és röntgenvizsgálatilag stabil betegségük van legalább 1 hónappal a belépés előtt. Megjegyzés: legfeljebb napi 10 mg prednizon-egyenérték megengedett.
• Ha a kórelőzményében szerepel egy másik primer rák, amely aktív kezelést igényel, előrehalad, vagy amelynél a vizsgáló úgy véli, hogy a betegség felmérése megbízhatatlanná teszi.
• Nagy műtéten esett át az 1. napot követő 4 héten belül, vagy nem gyógyultak fel a műtét utáni toxicitásból.
• Terhesek vagy szoptatnak.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás fertőzésellenes kezelést igényel, vagy megmagyarázhatatlan láza >38,5°C az 1. naptól számított 7 napon belül (a vizsgáló döntése szerint daganatlázban szenvedő betegek is bekerülhetnek a vizsgálatba).
• Bármilyen ismert túlérzékenysége van az ARRY-614 vagy az anti-PD1/ipilimumab kombinációs terápia bármely összetevőjével szemben.
• jelentős aktív szívbetegsége van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget; miokardiális infarktus; instabil angina; és/vagy stroke.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül ECHO-szkenneléssel (vagy az intézményi gyakorlatnak megfelelő egyéb módszerekkel) szerzett LVEF-értéke <40% (a vizsgálat egyébként nem kötelező).
• Ismert aktív hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) fertőzése. A HCV-kezelésre tartós vírusválaszra vagy a korábbi HBV-fertőzésre immunitással rendelkező betegek engedélyezettek. Az intézményi gyakorlat szerint megfelelően szuppresszált krónikus HBV-ben szenvedő betegek engedélyezettek.
• Bármilyen más akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapota van, beleértve a közelmúltban (az 1. naptól számított 12 hónapon belül) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést, vagy olyan laboratóriumi eltérést, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a a vizsgálati eredmények értelmezése, és a Vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné az alanyt a vizsgálatba való belépésre.
• Ha ismert aktív gyulladásos gyomor-bélrendszeri betegsége, krónikus hasmenése, korábbi gyomorreszekciója vagy körpanoráma dysphagia, rövidbél-szindróma, gastroparesis vagy egyéb olyan állapotok, amelyek korlátozzák a szájon át beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását. A gastrooesophagealis reflux betegség orvosi kezelés mellett megengedett (feltéve, hogy nincs gyógyszerkölcsönhatás).
• Igazságügyi vagy közigazgatási hatóságok által kiadott végzéssel valamely intézmény mellett kötelezték el őket.