Estudio de ARRY-614 más Nivolumab o Nivolumab+Ipilimumab

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años.

• Para la fase Ib: los participantes del ensayo deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable para la cual no existan medidas curativas o ya no sean efectivas.

  a. Los participantes del ensayo deben tener disponible una terapia con nivolumab o ipilimumab y deben ser apropiados para esta terapia.

• Para la Fase II:

  1. Participantes con melanoma que previamente experimentaron progresión de la enfermedad con anti-PD1 (con o sin ipilimumab).
  2. Participantes con RCC que previamente experimentaron progresión de la enfermedad con anti-PD1 (con o sin ipilimumab).
  3. Participantes con NSCLC o HNSCC que previamente experimentaron progresión de la enfermedad con anti-PD1 (con o sin ipilimumab).
  4. La progresión de los anticuerpos anti-PD1/L1 o anti-PD1/anti-CTLA4 previos debe cumplir con las definiciones de resistencia primaria o secundaria y el rebrote después de suspender la terapia como se indica a continuación o debe haber documentación del investigador tratante de la progresión rápida de la enfermedad de modo que estos criterios no puedan cumplirse. evaluarse (sugerencias del Grupo de Trabajo de Resistencia a PD1 de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer).
• Tener una puntuación ECOG PS de 0 o 1 (Apéndice 13.A).
• Tener una supervivencia esperada de ≥3 meses.
• Tener al menos una lesión evaluable y medible según lo definido por RECIST v1.1.
• Los primeros cinco pacientes en cada cohorte de Fase II deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a dos biopsias.
• Se han recuperado de las toxicidades asociadas con la terapia anticancerígena previa al inicio o al Grado 1, a menos que se estabilicen bajo control médico por investigador.

• Tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mm3 o 1,5 ×109/L
  2. Hemoglobina ≥8 g/dL
  3. Plaquetas ≥100.000/mm3 o 100 × 109/L

• Tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

  1. Bilirrubina sérica total ≤2 × límite superior normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert
  2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5x el ULN institucional o ≤ 5,0x ULN institucional en presencia de metástasis hepáticas conocidas.
• Los pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (medido mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular estimada del estudio Modification of Diet in Renal Disease Study) se incluyen en el estudio.
• Ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (o tener representación legal) y cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y las pruebas de laboratorio, incluido el muestreo de sangre periférica en serie, las biopsias y el muestreo de orina, durante el estudio. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento informado si es aceptable y aprobado por el IRB/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.
• Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio de la terapia, o una confirmación de un obstetra en caso de resultados equívocos de embarazo en suero. Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos efectivos (incluyendo al menos un método de barrera) desde el momento de dar su consentimiento informado durante todo el estudio y durante 5 meses después de la última dosis de terapia para mujeres y 7 meses después de la última dosis para hombres. Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales orales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, condones con espermicida o esterilización de la pareja masculina.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  1. Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  2. No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  3. Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en una prueba estándar basada en PCR

Criterio de exclusión:

• Recibió terapia anticancerosa sistémica o un agente en investigación <2 semanas antes del día 1 (el lavado de la terapia anticancerosa inmunitaria anterior es de 4 semanas). Además, la primera dosis del tratamiento del estudio no debe ocurrir antes de que haya transcurrido un período ≥5 semividas del agente en investigación (excluyendo la terapia con nivolumab o la combinación de anti-PD1/ipilimumab en RCC; ipilimumab previo no permitido en la cohorte de melanoma) .
• Para ST, se sometió a radiación hepática, quimioembolización y ablación por radiofrecuencia <4 semanas antes del día 1.
• Los participantes no deben haber tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) contra el cáncer en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio (con la excepción de la terapia de combinación anti-PD1/ipilimumab) o no haberse recuperado (es decir, < Grado 1 al inicio del estudio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Los participantes no deben tener un diagnóstico de inmunodeficiencia ni estar recibiendo una terapia con esteroides sistémicos a una dosis de >10 mg de prednisona al día o equivalente en el momento de la primera dosis del tratamiento del ensayo (este criterio no se aplica a los pacientes con VIH como se detalla en los criterios de inclusión). ).
• Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Los participantes no deben tener un historial conocido de neumonitis no infecciosa que haya requerido esteroides para el tratamiento.
• Los participantes no deben tener evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa.
• Tiene metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 1 semana y tienen enfermedad radiográficamente estable durante al menos menos 1 mes antes del ingreso al estudio. Nota: se permitirán hasta 10 mg por día de equivalente de prednisona.
• Tiene antecedentes de otro cáncer primario activo que requiere tratamiento, progresa o para el cual el investigador cree que hará que la evaluación de la enfermedad no sea confiable.
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas del Día 1 o no se recuperó de las toxicidades posteriores a la cirugía.
• Está embarazada o amamantando.
• Tener una infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico o fiebre inexplicable >38,5 °C en los 7 días posteriores al día 1 (a discreción del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre tumoral).
• Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ARRY-614 o terapias combinadas anti-PD1/ipilimumab.
• Tener una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)); infarto de miocardio; angina inestable; y/o accidente cerebrovascular.
• Tener una FEVI conocida <40% por ecografía (o por otros métodos de acuerdo con la práctica institucional) obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (de lo contrario, la prueba no es obligatoria).
• Tiene infecciones activas conocidas de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Se permitirán pacientes con una respuesta viral sostenida al tratamiento del VHC o inmunidad a una infección previa por el VHB. Se permitirán pacientes con VHB crónico que esté adecuadamente suprimido según la práctica institucional.
• Tiene cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (dentro de los 12 meses posteriores al día 1) o activo, o una anomalía de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del Investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio.
• Tener enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa conocida, diarrea crónica, resección gástrica previa o disfagia de banda gástrica, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limiten la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral. Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico bajo tratamiento médico (suponiendo que no haya potencial de interacción farmacológica).
• Haber sido internado en una institución por orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas.