Estudo de ARRY-614 Plus Nivolumab ou Nivolumab+Ipilimumab

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos.

• Para a Fase Ib: Os participantes do estudo devem ter uma malignidade confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável para a qual medidas curativas não existam ou não sejam mais eficazes.

  a. Os participantes do estudo devem ter terapia com nivolumabe ou ipilimumabe disponível e devem ser apropriados para esta terapia.

• Para a Fase II:

  1. Participantes com melanoma que já experimentaram progressão da doença com anti-PD1 (com ou sem ipilimumabe).
  2. Participantes com RCC que já experimentaram progressão da doença com anti-PD1 (com ou sem ipilimumabe).
  3. Participantes com NSCLC ou HNSCC que já experimentaram progressão da doença com anti-PD1 (com ou sem ipilimumabe).
  4. A progressão de anticorpos anteriores anti-PD1/L1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 deve atender às definições de resistência primária ou secundária e rebrota após a interrupção da terapia conforme abaixo ou deve haver documentação pelo investigador responsável pela rápida progressão da doença, de modo que esses critérios não possam ser avaliado (sugestões do Grupo de Trabalho de Resistência à PD1 da Sociedade para Imunoterapia do Câncer).
• Ter uma pontuação ECOG PS de 0 ou 1 (Apêndice 13.A).
• Têm uma sobrevida esperada de ≥3 meses.
• Ter pelo menos uma lesão avaliável e mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1.
• Os primeiros cinco pacientes em cada coorte de Fase II devem ter tumores determinados para serem facilmente acessíveis para biópsia e devem estar dispostos a fazer duas biópsias
• Recuperaram-se de toxicidades associadas à terapia anticancerígena anterior até a linha de base ou Grau 1, a menos que estabilizado sob tratamento médico por investigador.

• Ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm3 ou 1,5 ×109/L
  2. Hemoglobina ≥8 g/dL
  3. Plaquetas ≥100.000/mm3 ou 100 × 109/L

• Ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

  1. Bilirrubina total sérica ≤2 × limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert
  2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x LSN institucional ou ≤ 5,0x LSN institucional na presença de metástases hepáticas conhecidas.
• Pacientes com depuração de creatinina > 30 mL/min, (medida usando a equação de Cockcroft-Gault ou a taxa de filtração glomerular estimada do Modification of Diet in Renal Disease Study) são incluídos no estudo.
• Ser capaz de entender e estar disposto a assinar o formulário de consentimento informado (ou ter representação legal) e cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, procedimentos e exames laboratoriais, incluindo amostragem seriada de sangue periférico, biópsias e amostragem de urina, durante o estudo. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um sujeito que, de outra forma, seria incapaz de fornecer consentimento informado se for aceitável e aprovado pelo IRB/Comitê de Ética Independente (IEC) do site.
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início da terapia, ou uma confirmação de um obstetra em caso de resultados séricos de gravidez duvidosos. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, não tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em usar duas formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos uma forma de barreira) desde o momento de dar consentimento informado durante o estudo e por 5 meses após a última dose da terapia para mulheres e 7 meses após a última dose para homens. Formas eficazes de contracepção são definidas como contraceptivos hormonais PO, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, laqueadura bilateral de trompas, preservativos com espermicida ou esterilização do parceiro masculino.

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  1. Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  2. Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  3. Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável no teste padrão baseado em PCR

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica ou um agente experimental <2 semanas antes do Dia 1 (a eliminação da terapia anticancerígena baseada em imunidade anterior é de 4 semanas). Além disso, a primeira dose do tratamento do estudo não deve ocorrer antes de um período ≥ 5 meias-vidas do agente experimental ter decorrido (excluindo terapia com nivolumabe ou terapia de combinação anti-PD1/ipilimumabe em CCR - ipilimumabe anterior não permitido em coorte de melanoma) .
• Para ST, foram submetidos a radiação hepática, quimioembolização e ablação por radiofrequência <4 semanas antes do Dia 1.
• Os participantes não devem ter tido um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 (com exceção da terapia de combinação anti-PD1/ipilimumabe) ou não se recuperaram (ou seja, < Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os participantes não devem ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia com esteroides sistêmicos em uma dose > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente no momento da primeira dose do tratamento experimental (este critério não se aplica a pacientes HIV positivos, conforme detalhado nos critérios de inclusão ).
• Os participantes não devem ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Os participantes não devem ter um histórico conhecido de pneumonite não infecciosa que exija esteróides para tratamento.
• Os participantes não devem ter evidência de doença pulmonar intersticial ativa.
• Têm metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se concluírem o tratamento e se recuperarem dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, interromperem o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 1 semana e apresentarem doença radiograficamente estável por pelo menos pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo. Nota: será permitido até 10 mg por dia de equivalente a prednisona.
• Ter um histórico de outro câncer primário ativo que requer tratamento, progredindo ou para o qual o investigador acredita que tornará a avaliação da doença não confiável.
• Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do Dia 1 ou não se recuperaram de toxicidades pós-cirúrgicas.
• Está grávida ou amamentando.
• Tiver uma infecção ativa que requeira terapia anti-infecciosa sistêmica ou com febre inexplicada >38,5°C dentro de 7 dias do Dia 1 (a critério do Investigador, pacientes com febre tumoral podem ser inscritos).
• Tem qualquer hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes das terapias combinadas ARRY-614 ou anti-PD1/ipilimumabe.
• Ter doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); infarto do miocárdio; angina instável; e/ou AVC.
• Ter conhecido LVEF <40% por ecografia (ou por outros métodos de acordo com a prática institucional) obtido no prazo de 28 dias antes do início do tratamento do estudo (o teste não é obrigatório).
• Tiver infecções ativas por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Pacientes com resposta viral sustentada ao tratamento com VHC ou imunidade a infecção prévia por VHB serão permitidos. Pacientes com VHB crônico adequadamente suprimido pela prática institucional serão permitidos.
• Ter qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (dentro de 12 meses do Dia 1), ou uma anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
• Ter conhecido doença inflamatória gastrointestinal ativa, diarreia crônica, ressecção gástrica anterior ou disfagia de banda abdominal, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados PO. A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento médico é permitida (desde que não haja potencial de interação medicamentosa).
• Ter sido internado em instituição por ordem judicial ou administrativa.