Исследование ARRY-614 Plus либо ниволумаб, либо ниволумаб + ипилимумаб

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет.

• Для фазы Ib: у участников исследования должно быть гистологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным, для которого лечебные меры не существуют или более не эффективны.

  а. Участники исследования должны иметь в наличии терапию ниволумабом или ипилимумабом и должны соответствовать этой терапии.

• Для фазы II:

  1. Участники с меланомой, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на анти-PD1 (с ипилимумабом или без него).
  2. Участники с ПКР, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на анти-PD1 (с ипилимумабом или без него).
  3. Участники с НМРЛ или ПРГШ, у которых ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на анти-PD1 (с ипилимумабом или без него).
  4. Прогрессирование предшествующих антител к PD1/L1 или анти-PD1/анти-CTLA4 должно соответствовать определениям первичной или вторичной резистентности и повторного роста после прекращения терапии, как указано ниже, или лечащий исследователь должен задокументировать быстрое прогрессирование заболевания, чтобы эти критерии не могли быть оценены (предложения Рабочей группы Общества иммунотерапии рака PD1).
• Иметь балл ECOG PS 0 или 1 (Приложение 13.A).
• Иметь ожидаемую выживаемость ≥3 месяцев.
• Иметь как минимум одно оцениваемое и измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
• У первых пяти пациентов в каждой когорте Фазы II опухоли должны быть определены как легкодоступные для биопсии, и они должны быть готовы пройти две биопсии.
• Выздоровели от токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до исходного уровня или степени 1, если не стабилизировались под медицинским наблюдением по мнению исследователя.

• Иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствуют:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3 или 1,5 × 109/л
  2. Гемоглобин ≥8 г/дл
  3. Тромбоциты ≥100 000/мм3 или 100 × 109/л

• Иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

  1. Общий билирубин в сыворотке ≤2 × верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что это связано с болезнью Жильбера
  2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5x ВГН учреждения или ≤ 5,0x ВГН учреждения при наличии известных метастазов в печени.
• В исследование включались пациенты с клиренсом креатинина > 30 мл/мин (измеряемым с использованием уравнения Кокрофта-Голта или расчетной скоростью клубочковой фильтрации из исследования «Изменение диеты при заболеваниях почек»).
• Быть в состоянии понять и быть готовым подписать форму информированного согласия (или иметь юридическое представительство) и соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные анализы, включая серийные заборы периферической крови, биопсии и образцы мочи, во время исследования. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено IRB/Независимым комитетом по этике (IEC) сайта.
• Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до начала терапии или подтверждение от акушера в случае сомнительных сывороточных результатов беременности. Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подверглись гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб, или которые не находились в естественной постменопаузе (т.е. у которых не было менструаций) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины с репродуктивным потенциалом, а также фертильные мужчины и их партнеры, являющиеся женщинами с репродуктивным потенциалом, должны дать согласие на использование двух эффективных форм контрацепции (включая как минимум одну барьерную форму) с момента дачи информированного согласия на протяжении всего исследования и в течение 5 месяцев после последней дозы терапии для женщин и 7 месяцев после последней дозы для мужчин. К эффективным формам контрацепции относятся гормональные пероральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, внутриматочные системы, высвобождающие гормоны, двусторонняя перевязка маточных труб, презервативы со спермицидом или стерилизация партнера-мужчины.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  1. Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  2. Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  3. Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартном тесте на основе ПЦР

Критерий исключения:

• Получал системную противораковую терапию или исследуемый агент менее чем за 2 недели до 1-го дня (отмывка от предшествующей иммунологической противоопухолевой терапии составляет 4 недели). Кроме того, первая доза исследуемого препарата не должна вводиться до истечения периода полувыведения исследуемого препарата ≥5 (исключая терапию ниволумабом или комбинированную терапию анти-PD1/ипилимумабом при ПКР — предшествующий ипилимумаб не разрешен в когорте меланомы). .
• Для ST, подверглись облучению печени, химиоэмболизации и радиочастотной абляции менее чем за 4 недели до дня 1.
• Участники не должны были ранее получать противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель до 1-го дня исследования (за исключением комбинированной терапии анти-PD1/ипилимумаб) или не выздороветь (т. < степени 1 на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
• Участники не должны иметь диагноз иммунодефицита или получать системную стероидную терапию в дозе >10 мг преднизолона в день или эквивалентной во время первой дозы пробного лечения (этот критерий не применяется к ВИЧ-позитивным пациентам, как указано в критериях включения). ).
• У участников не должно быть активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• У участников не должно быть в анамнезе неинфекционного пневмонита, для лечения которого требовались стероиды.
• У участников не должно быть признаков активного интерстициального заболевания легких.
• Имеются известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили свое лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 1 недели и имеют рентгенологически стабильное заболевание в течение не менее минимум за 1 месяц до начала обучения. Примечание: допускается до 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Иметь в анамнезе другой первичный рак, который требует лечения, прогрессирует или который, по мнению исследователя, сделает оценку заболевания ненадежной.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель после 1-го дня или не оправился от послеоперационной токсичности.
• Беременны или кормите грудью.
• Иметь активную инфекцию, требующую системной противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой >38,5 °C в течение 7 дней после 1-го дня (по усмотрению исследователя могут быть включены пациенты с опухолевой лихорадкой).
• Иметь любую известную гиперчувствительность к любому из компонентов ARRY-614 или комбинированной терапии анти-PD1/ипилимумаб.
• Наличие значительного активного сердечного заболевания в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; и/или инсульт.
• Иметь известную ФВ ЛЖ <40% по данным ЭХО-сканирования (или другими методами в соответствии с практикой учреждения), полученную в течение 28 дней до начала исследуемого лечения (во всех остальных случаях тестирование не является обязательным).
• Имеют известные активные инфекции гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV). Допускаются пациенты с устойчивым вирусным ответом на лечение ВГС или иммунитетом к предшествующей инфекции ВГВ. Допускаются пациенты с хроническим ВГВ, адекватно подавленным в соответствии с институциональной практикой.
• Иметь какое-либо другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение 12 месяцев после 1-го дня) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделало бы субъекта неприемлемым для включения в данное исследование.
• Имеют известное активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническую диарею, предыдущую резекцию желудка или дисфагию поясного бандажа, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте препаратов, вводимых перорально. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при медикаментозном лечении разрешена (при условии отсутствия потенциального лекарственного взаимодействия).
• Помещены в учреждение по распоряжению судебных или административных органов.