Studie av ARRY-614 Plus enten Nivolumab eller Nivolumab+Ipilimumab

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år.

• For fase Ib: Forsøksdeltakere må ha en histologisk bekreftet malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar som kurative tiltak ikke finnes eller ikke lenger er effektive for.

  a. Prøvedeltakere må ha nivolumab- eller ipilimumab-behandling tilgjengelig og må være passende for denne behandlingen.

• For fase II:

  1. Deltakere med melanom som tidligere har opplevd sykdomsprogresjon på anti-PD1 (med eller uten ipilimumab).
  2. Deltakere med RCC som tidligere har opplevd sykdomsprogresjon på anti-PD1 (med eller uten ipilimumab).
  3. Deltakere med NSCLC eller HNSCC som tidligere har opplevd sykdomsprogresjon på anti-PD1 (med eller uten ipilimumab).
  4. Progresjon på tidligere anti-PD1/L1- eller anti-PD1/anti-CTLA4-antistoffer må oppfylle definisjonene for primær eller sekundær resistens og gjenvekst etter avsluttet behandling som nedenfor, eller det må foreligge dokumentasjon fra behandlende etterforsker for rask sykdomsprogresjon slik at disse kriteriene ikke kan vurderes (forslag fra Society for ImmunoTherapy of Cancer PD1 Resistance Working Group).
• Ha en ECOG PS-score på 0 eller 1 (vedlegg 13.A).
• Ha en forventet overlevelse på ≥3 måneder.
• Ha minst én evaluerbar og målbar lesjon som definert av RECIST v1.1.
• De første fem pasientene i hver fase II-kohort må ha svulster som er fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta to biopsier
• Har kommet seg etter toksisitet assosiert med tidligere kreftbehandling til baseline eller grad 1 med mindre stabilisert under medisinsk behandling per utreder.

• Ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mm3 eller 1,5 ×109/L
  2. Hemoglobin ≥8 g/dL
  3. Blodplater ≥100 000/mm3 eller 100 × 109/L

• Ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

  1. Serum totalt bilirubin ≤2 × øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x institusjonell ULN eller ≤ 5,0x institusjonell ULN i nærvær av kjente levermetastaser.
• Pasienter med kreatininclearance > 30 ml/min, (målt ved hjelp av Cockcroft-Gault-ligningen eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet fra studien Modification of Diet in Renal Disease) er inkludert i studien.
• Kunne forstå og være villig til å signere skjemaet for informert samtykke (eller ha juridisk representasjon) og overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, prosedyrer og laboratorietester, inkludert seriell perifer blodprøvetaking, biopsier og urinprøvetaking, under studien. En lovlig autorisert representant kan samtykke på vegne av en subjekt som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedets IRB/Independent Ethics Committee (IEC).
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest før behandlingsstart, eller en bekreftelse fra fødselslege i tilfelle tvetydige serumgraviditetsresultater. Kvinner med reproduktivt potensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinner med reproduksjonspotensial, samt fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduksjonspotensial, må godta å bruke to effektive former for prevensjon (inkludert minst én barriereform) fra tidspunktet for informert samtykke gjennom hele studien og i 5 måneder etter siste dose av behandlingen for kvinner, og 7 måneder etter siste dose for menn. Effektive former for prevensjon er definert som hormonelle PO-prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterine enheter, intrauterine hormonfrigjørende systemer, bilateral tubal ligering, kondomer med sæddrepende middel eller sterilisering av mannlig partner.

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  1. Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  2. Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  3. Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard PCR-basert test

Ekskluderingskriterier:

• Mottok systemisk kreftbehandling eller et undersøkelsesmiddel <2 uker før dag 1 (utvasking fra tidligere immunbasert kreftbehandling er 4 uker). I tillegg bør den første dosen av studiebehandlingen ikke skje før en periode ≥5 halveringstider av undersøkelsesmidlet har gått (unntatt nivolumabbehandling eller kombinasjonsbehandling med anti-PD1/ipilimumab ved RCC - tidligere ipilimumab er ikke tillatt i melanomkohort) .
• For ST, har gjennomgått leverstråling, kjemoembolisering og radiofrekvensablasjon <4 uker før dag 1.
• Deltakerne må ikke ha hatt et tidligere monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 (med unntak av anti-PD1/ipilimumab kombinasjonsbehandling) eller ikke ha blitt frisk (dvs. < Grad 1 ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakerne må ikke ha en diagnose av immunsvikt eller få systemisk steroidbehandling med en dose på >10 mg prednison daglig eller tilsvarende ved første dose av prøvebehandlingen (dette kriteriet gjelder ikke for HIV-positive pasienter som beskrevet i inklusjonskriteriene ).
• Deltakere må ikke ha aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider erstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltakerne må ikke ha en kjent historie med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider for behandling.
• Deltakere må ikke ha bevis for aktiv interstitiell lungesykdom.
• Har kjente symptomatiske hjernemetastaser som krever steroider. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før studiestart, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 1 uke og har radiografisk stabil sykdom i kl. minst 1 måned før studiestart. Merk: opptil 10 mg per dag med prednisonekvivalenter vil være tillatt.
• Har en historie med en annen primær kreft som er aktiv som krever behandling, progredierer eller som etterforskeren mener vil gjøre sykdomsvurdering upålitelig.
• Gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker etter dag 1 eller har ikke kommet seg etter toksisitet etter operasjonen.
• Er gravid eller ammer.
• Ha en aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C innen 7 dager etter dag 1 (etter utrederens skjønn kan pasienter med tumorfeber bli registrert).
• Har noen kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i ARRY-614 eller anti-PD1/ipilimumab kombinasjonsbehandlinger.
• Har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før studiestart, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt; ustabil angina; og/eller hjerneslag.
• Har kjent LVEF <40 % ved ECHO-skanning (eller ved andre metoder i henhold til institusjonspraksis) oppnådd innen 28 dager før start av studiebehandling (testing er ellers ikke obligatorisk).
• Har kjent aktive hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV) infeksjoner. Pasienter med vedvarende viral respons på HCV-behandling eller immunitet mot tidligere HBV-infeksjon vil bli tillatt. Pasienter med kronisk HBV som er tilstrekkelig undertrykt per institusjonspraksis vil bli tillatt.
• Har en annen akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, inkludert nylig (innen 12 måneder etter dag 1) eller aktive selvmordstanker eller -adferd, eller en laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkning av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre emnet upassende for inngåelse i denne studien.
• Har kjent aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom, kronisk diaré, tidligere gastrisk reseksjon eller lapbåndsdysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av medikamenter administrert PO. Gastroøsofageal reflukssykdom under medisinsk behandling er tillatt (forutsatt at det ikke er noen medikamentinteraksjonspotensial).
• Har blitt forpliktet til en institusjon ved en ordre gitt enten av rettslige eller administrative myndigheter.