Undersøgelse af ARRY-614 Plus enten Nivolumab eller Nivolumab+Ipilimumab

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år.

• For fase Ib: Forsøgsdeltagere skal have en histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende foranstaltninger eller ikke længere er effektive.

  a. Forsøgsdeltagere skal have nivolumab- eller ipilimumab-behandling tilgængelig og skal være passende til denne terapi.

• For fase II:

  1. Deltagere med melanom, som tidligere har oplevet sygdomsprogression på anti-PD1 (med eller uden ipilimumab).
  2. Deltagere med RCC, som tidligere har oplevet sygdomsprogression på anti-PD1 (med eller uden ipilimumab).
  3. Deltagere med NSCLC eller HNSCC, som tidligere har oplevet sygdomsprogression på anti-PD1 (med eller uden ipilimumab).
  4. Progression på tidligere anti-PD1/L1- eller anti-PD1/anti-CTLA4-antistoffer skal opfylde definitioner for primær eller sekundær resistens og genvækst efter afbrydelse af behandlingen som nedenfor, eller der skal være dokumentation fra den behandlende investigator for hurtig sygdomsprogression, således at disse kriterier ikke kan blive vurderet (forslag fra Society for ImmunoTherapy of Cancer PD1 Resistance Working Group).
• Har en ECOG PS-score på 0 eller 1 (bilag 13.A).
• Har en forventet overlevelse på ≥3 måneder.
• Har mindst én evaluerbar og målbar læsion som defineret af RECIST v1.1.
• De første fem patienter i hver fase II-kohorte skal have tumorer, der er bestemt til at være let tilgængelige for biopsi og skal være villige til at have to biopsier
• Er kommet sig efter toksicitet forbundet med tidligere anticancerbehandling til baseline eller grad 1, medmindre stabiliseret under medicinsk behandling pr. investigator.

• Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som det fremgår af:

  1. Absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3 eller 1,5 × 109/L
  2. Hæmoglobin ≥8 g/dL
  3. Blodplader ≥100.000/mm3 eller 100 × 109/L

• Har tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

  1. Serum total bilirubin ≤2 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom
  2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x den institutionelle ULN eller ≤ 5,0x den institutionelle ULN i nærvær af kendte levermetastaser.
• Patienter med kreatininclearance > 30 ml/min. (målt ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning eller den estimerede glomerulære filtrationshastighed fra modifikation af diæt i nyresygdomsstudiet) er inkluderet i undersøgelsen.
• Være i stand til at forstå og være villig til at underskrive den informerede samtykkeformular (eller have juridisk repræsentation) og til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, procedurer og laboratorietests, herunder serielle perifere blodprøver, biopsier og urinprøver, under undersøgelsen. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af et emne, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af webstedets IRB/Uafhængige Etikkomité (IEC).
• Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest før påbegyndelse af behandlingen eller en bekræftelse fra en fødselslæge i tilfælde af tvetydige serumgraviditetsresultater. Kvinder med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge to effektive former for prævention (inklusive mindst én barriereform) fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke gennem hele undersøgelsen og i 5 måneder efter den sidste dosis af behandlingen for kvinder og 7 måneder efter den sidste dosis for mænd. Effektive former for prævention er defineret som hormonelle PO-præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal ligering, kondomer med spermicid eller sterilisering af mandlig partner.

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  1. Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  2. Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  3. Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baseret test

Ekskluderingskriterier:

• Modtog systemisk anticancerterapi eller et forsøgsmiddel <2 uger før dag 1 (udvaskning fra tidligere immunbaseret anticancerterapi er 4 uger). Derudover bør den første dosis af undersøgelsesbehandling ikke forekomme, før en periode på ≥5 halveringstider af forsøgsmidlet er gået (eksklusive nivolumabbehandling eller kombinationsbehandling med anti-PD1/ipilimumab i RCC - tidligere ipilimumab er ikke tilladt i melanomkohorte) .
• For ST, har gennemgået leverstråling, kemoembolisering og radiofrekvensablation <4 uger før dag 1.
• Deltagerne må ikke have haft et tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1 (med undtagelse af anti-PD1/ipilimumab kombinationsbehandling) eller ikke være blevet raske (dvs. < Grad 1 ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagerne må ikke have en diagnose af immundefekt eller modtage systemisk steroidbehandling i en dosis på >10 mg prednison dagligt eller tilsvarende på tidspunktet for første dosis af forsøgsbehandling (dette kriterium gælder ikke for HIV-positive patienter som beskrevet i inklusionskriterierne ).
• Deltagerne må ikke have aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider substitutionsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Deltagerne må ikke have en kendt anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider til behandling.
• Deltagerne må ikke have bevis for aktiv interstitiel lungesygdom.
• Har kendt symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 1 uge og har radiografisk stabil sygdom i kl. mindst 1 måned før studiestart. Bemærk: op til 10 mg pr. dag af ækvivalent prednison vil være tilladt.
• Har en historie med en anden primær kræftsygdom, der er aktiv, der kræver behandling, udvikler sig, eller som efterforskeren mener vil gøre sygdomsvurdering upålidelig.
• Gennemgået en større operation inden for 4 uger efter dag 1 eller er ikke kommet sig over toksicitet efter operationen.
• Er gravid eller ammer.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C inden for 7 dage efter dag 1 (efter investigators skøn kan patienter med tumorfeber blive indskrevet).
• Har nogen kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i ARRY-614 eller anti-PD1/ipilimumab kombinationsbehandlinger.
• Har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt; ustabil angina; og/eller slagtilfælde.
• Har kendt LVEF <40 % ved ECHO-scanning (eller ved andre metoder i henhold til institutionel praksis) opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen (test er ellers ikke obligatorisk).
• Har kendt aktive hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektioner. Patienter med et vedvarende viralt respons på HCV-behandling eller immunitet mod tidligere HBV-infektion vil være tilladt. Patienter med kronisk HBV, som er tilstrækkeligt undertrykt pr. institutionel praksis, vil blive tilladt.
• Har enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, inklusive nylig (inden for 12 måneder efter dag 1) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller en laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesprodukter eller kan interferere med fortolkning af undersøgelsesresultater og, efter efterforskerens vurdering, ville gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse.
• Har kendt aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom, kronisk diarré, tidligere gastrisk resektion eller lapbåndsdysfagi, short-gut syndrome, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret PO. Gastroøsofageal reflukssygdom under medicinsk behandling er tilladt (forudsat at der ikke er potentiale for lægemiddelinteraktion).
• Er blevet forpligtet til en institution ved en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder.