Studie van ARRY-614 Plus Nivolumab of Nivolumab+Ipilimumab

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar.

• Voor fase Ib: proefdeelnemers moeten een histologisch bevestigde maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is waarvoor curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.

  a.Proefdeelnemers moeten beschikken over nivolumab- of ipilimumab-therapie en moeten geschikt zijn voor deze therapie.

• Voor fase II:

  1. Deelnemers met melanoom die eerder ziekteprogressie ervoeren op anti-PD1 (met of zonder ipilimumab).
  2. Deelnemers met RCC die eerder ziekteprogressie ervoeren op anti-PD1 (met of zonder ipilimumab).
  3. Deelnemers met NSCLC of HNSCC die eerder ziekteprogressie ervoeren op anti-PD1 (met of zonder ipilimumab).
  4. Progressie op eerdere anti-PD1/L1- of anti-PD1/anti-CTLA4-antilichamen moet voldoen aan definities voor primaire of secundaire resistentie en hergroei na stopzetting van de therapie, zoals hieronder, of er moet door de behandelend onderzoeker documentatie zijn van snelle ziekteprogressie zodat deze criteria niet kunnen worden beoordeeld (suggesties van de Society for ImmunoTherapy of Cancer PD1 Resistance Working Group).
• Een ECOG PS-score van 0 of 1 hebben (bijlage 13.A).
• Een verwachte overleving van ≥3 maanden hebben.
• Ten minste één evalueerbare en meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
• De eerste vijf patiënten in elk fase II-cohort moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om twee biopsieën te ondergaan
• Hersteld zijn van toxiciteit geassocieerd met eerdere antikankertherapie tot baseline of Graad 1, tenzij gestabiliseerd onder medische behandeling per onderzoeker.

• Een adequate beenmergfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mm3 of 1,5 ×109/l
  2. Hemoglobine ≥8 g/dl
  3. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 of 100 × 109/L

• Een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  1. Serum totaal bilirubine ≤2 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert
  2. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x de institutionele ULN of ≤ 5,0x de institutionele ULN in aanwezigheid van bekende levermetastasen.
• Patiënten met een creatinineklaring > 30 ml/min (gemeten met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van de Modification of Diet in Renal Disease Study) worden in de studie opgenomen.
• In staat zijn om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen (of juridische vertegenwoordiging te hebben) en om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, procedures en laboratoriumtests, inclusief seriële perifere bloedafname, biopsieën en urinemonsters, tijdens het onderzoek. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een proefpersoon die anderszins niet in staat is geïnformeerde toestemming te geven, indien dit aanvaardbaar is voor en goedgekeurd door de IRB/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.
• Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat de behandeling wordt gestart, of een bevestiging van een verloskundige in het geval van twijfelachtige serumzwangerschapsresultaten. Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (dwz niet menstrueren) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz geen menstruatie hebben gehad). menstruatie op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwen met reproductief potentieel, evenals vruchtbare mannen en hun partners die vrouwelijk zijn met reproductief potentieel, moeten ermee instemmen om twee effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (waaronder ten minste één barrièrevorm) vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming gedurende het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis therapie voor vrouwen en 7 maanden na de laatste dosis voor mannen. Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale PO-anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale afbinding van de eileiders, condooms met zaaddodend middel of sterilisatie van mannelijke partners.

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  1. Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  2. Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  3. Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale lading op een standaard PCR-gebaseerde test

Uitsluitingscriteria:

• Systemische antikankertherapie of een onderzoeksmiddel ontvangen <2 weken voorafgaand aan dag 1 (uitspoeling van eerdere immuungebaseerde antikankertherapie is 4 weken). Bovendien mag de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling niet plaatsvinden voordat een periode van ≥5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel is verstreken (exclusief nivolumab-therapie of combinatie-anti-PD1/ipilimumab-combinatietherapie in RCC - eerder ipilimumab niet toegestaan ​​in melanoomcohort) .
• Voor ST, leverbestraling, chemo-embolisatie en radiofrequente ablatie hebben ondergaan <4 weken voorafgaand aan dag 1.
• Deelnemers mogen niet eerder een anti-kanker monoklonaal antilichaam (mAb) hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 (met uitzondering van anti-PD1/ipilimumab combinatietherapie) of niet hersteld zijn (d.w.z. < Graad 1 bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers mogen geen diagnose van immunodeficiëntie hebben of systemische steroïdetherapie krijgen met een dosis van> 10 mg prednison per dag of equivalent op het moment van de eerste dosis van de proefbehandeling (dit criterium is niet van toepassing op hiv-positieve patiënten zoals beschreven in de inclusiecriteria ).
• Deelnemers mogen geen actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Deelnemers mogen geen bekende voorgeschiedenis hebben van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren voor de behandeling.
• Deelnemers mogen geen bewijs hebben van actieve interstitiële longziekte.
• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 1 week hebben gestaakt en een röntgenologisch stabiele ziekte hebben gedurende ten minste minimaal 1 maand voor aanvang van de studie. Opmerking: tot 10 mg prednison-equivalent per dag is toegestaan.
• Een voorgeschiedenis hebben van een andere primaire vorm van kanker die actief is en behandeling vereist, progressief is of waarvan de onderzoeker denkt dat de beoordeling van de ziekte onbetrouwbaar zal zijn.
• Heeft binnen 4 weken na dag 1 een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van postoperatieve toxiciteiten.
• Zwanger bent of borstvoeding geeft.
• Een actieve infectie hebben waarvoor systemische anti-infectieuze therapie nodig is of met onverklaarbare koorts >38,5°C binnen 7 dagen na dag 1 (ter beoordeling van de onderzoeker kunnen patiënten met tumorkoorts worden ingeschreven).
• Een bekende overgevoeligheid hebben voor een van de componenten van ARRY-614 of anti-PD1/ipilimumab-combinatietherapieën.
• een significante actieve hartaandoening hebben binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen); hartinfarct; instabiele angina; en/of beroerte.
• LVEF <40% bekend hebben gemaakt met een ECHO-scan (of met andere methoden volgens de praktijk van de instelling) verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (testen is anders niet verplicht).
• Actieve hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) infecties hebben gekend. Patiënten met een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling of immuniteit tegen een eerdere HBV-infectie zijn toegestaan. Patiënten met chronisch HBV dat per instellingspraktijk adequaat wordt onderdrukt, worden toegelaten.
• Een andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening heeft, waaronder recente (binnen 12 maanden na dag 1) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of een laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Actieve inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen, chronische diarree, eerdere maagresectie of heupbanddysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen hebben gekend die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken. Gastro-oesofageale refluxziekte onder medische behandeling is toegestaan ​​(ervan uitgaande dat er geen geneesmiddelinteractiepotentieel is).
• zijn opgenomen in een instelling op grond van een bevel van de gerechtelijke of administratieve autoriteiten.