Badanie ARRY-614 Plus Niwolumab lub Niwolumab + Ipilimumab

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat.

• Dla fazy Ib: Uczestnicy badania muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego środki lecznicze nie istnieją lub nie są już skuteczne.

  a. Uczestnicy badania muszą mieć dostępną terapię niwolumabem lub ipilimumabem i muszą być odpowiedni do tej terapii.

• dla fazy II:

  1. Uczestnicy z czerniakiem, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby na anty-PD1 (z ipilimumabem lub bez).
  2. Uczestnicy z RCC, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby na anty-PD1 (z ipilimumabem lub bez).
  3. Uczestnicy z NSCLC lub HNSCC, u których wcześniej wystąpiła progresja choroby na anty-PD1 (z ipilimumabem lub bez).
  4. Progresja na obecność przeciwciał anty-PD1/L1 lub anty-PD1/anty-CTLA4 musi spełniać kryteria definicji pierwotnej lub wtórnej oporności i ponownego wzrostu po zaprzestaniu leczenia, jak poniżej, lub musi istnieć udokumentowana przez prowadzącego badanie szybka progresja choroby, tak że kryteria te nie mogą być ocenione (sugestie Towarzystwa Immunoterapii Raka PD1 Grupa Robocza ds. Oporności).
• Mieć wynik ECOG PS równy 0 lub 1 (Załącznik 13.A).
• Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące.
• Mieć co najmniej jedną dającą się ocenić i zmierzyć zmianę, zgodnie z definicją RECIST v1.1.
• U pierwszych pięciu pacjentów w każdej kohorcie fazy II guzy muszą być łatwo dostępne do biopsji i muszą wyrazić zgodę na wykonanie dwóch biopsji
• Wyzdrowieli z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do poziomu wyjściowego lub stopnia 1., chyba że ustabilizowali się pod nadzorem medycznym według badacza.

• Mają odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczą:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mm3 lub 1,5 × 109/l
  2. Hemoglobina ≥8 g/dl
  3. Płytki krwi ≥100 000/mm3 lub 100 × 109/l

• Mają odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

  1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤2 × górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta
  2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5x GGN w danej instytucji lub ≤ 5,0x GGN w placówce w obecności znanych przerzutów do wątroby.
• Do badania włączani są pacjenci z klirensem kreatyniny > 30 ml/min (mierzonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego z badania Modification of Diet in Renal Disease Study).
• Być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać formularz świadomej zgody (lub mieć przedstawiciela prawnego) oraz przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych, w tym seryjnego pobierania krwi obwodowej, biopsji i pobierania próbek moczu podczas badania. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu podmiotu, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez IRB/Niezależną Komisję Etyki (IEC) zakładu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rozpoczęciem leczenia lub potwierdzenie od lekarza położnika w przypadku niejednoznacznych wyników testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. nie miesiączkowały) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miały miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerzy będący kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych form antykoncepcji (w tym co najmniej jednej formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody przez cały czas trwania badania i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce terapii dla kobiet i 7 miesięcy po ostatniej dawce dla mężczyzn. Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne środki antykoncepcyjne PO, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne systemy uwalniające hormony, obustronne podwiązanie jajowodów, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizację partnera.

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  1. Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  2. Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  3. Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście PCR

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową lub badany środek na mniej niż 2 tygodnie przed Dniem 1 (wymywanie z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej o podłożu immunologicznym wynosi 4 tygodnie). Ponadto pierwsza dawka badanego leku nie powinna być podana przed upływem okresu półtrwania ≥5 badanego leku (z wyjątkiem terapii niwolumabem lub skojarzonej terapii anty-PD1/ipilimumabem w RCC – wcześniejszy ipilimumab nie jest dozwolony w kohorcie czerniaka) .
• W przypadku ST przeszli radioterapię wątroby, chemoembolizację i ablację prądem o częstotliwości radiowej <4 tygodnie przed 1. dniem.
• Uczestnicy nie mogli mieć wcześniejszego przeciwnowotworowego przeciwciała monoklonalnego (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania (z wyjątkiem terapii skojarzonej anty-PD1/ipilimumab) ani nie wyzdrowieć (tj. < stopnia 1 na początku badania) od działań niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy nie mogą mieć rozpoznanego niedoboru odporności ani otrzymywać ogólnoustrojowej terapii sterydowej w dawce >10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej w czasie pierwszej dawki leczenia próbnego (to kryterium nie ma zastosowania do pacjentów zakażonych wirusem HIV, jak wyszczególniono w kryteriach włączenia ).
• Uczestnicy nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy, terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Uczestnicy nie mogą mieć znanej historii niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami.
• Uczestnicy nie mogą mieć dowodów na czynną śródmiąższową chorobę płuc.
• Znane są objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 1 tydzień i mają radiologicznie stabilną chorobę przez co najmniej 1 tydzień. co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem studiów. Uwaga: dozwolone będzie do 10 mg ekwiwalentu prednizonu na dzień.
• Mieć historię innego raka pierwotnego, który jest aktywny i wymaga leczenia, postępuje lub w przypadku którego badacz uważa, że ​​ocena choroby będzie niewiarygodna.
• Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od dnia 1 lub nie wyzdrowiał po toksyczności pooperacyjnej.
• Są w ciąży lub karmią piersią.
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego lub z niewyjaśnioną gorączką >38,5°C w ciągu 7 dni od dnia 1. (według uznania badacza pacjenci z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni).
• Czy stwierdzono jakąkolwiek znaną nadwrażliwość na którykolwiek ze składników terapii skojarzonej ARRY-614 lub anty-PD1/ipilimumab.
• mają istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); zawał mięśnia sercowego; niestabilna dusznica bolesna; i/lub udar.
• mieć rozpoznaną wartość LVEF <40% na podstawie badania ECHO (lub innymi metodami zgodnie z praktyką instytucjonalną) uzyskaną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (poza tym badanie nie jest obowiązkowe).
• Znane czynne zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Pacjenci z utrzymującą się odpowiedzią wirusową na leczenie HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV będą dopuszczeni. Dopuszczeni zostaną pacjenci z przewlekłym wirusem HBV, który jest odpowiednio stłumiony zgodnie z praktyką instytucjonalną.
• mieć jakiekolwiek inne ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiczne, w tym niedawne (w ciągu 12 miesięcy od Dnia 1) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretacji wyników badania i, w ocenie Badacza, sprawiłoby, że osoba badana byłaby nieodpowiednia do włączenia do tego badania.
• Znana czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, przewlekła biegunka, wcześniejsza resekcja żołądka lub dysfagia opaski biodrowej, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie. Dopuszczalna jest choroba refluksowa przełyku w trakcie leczenia farmakologicznego (przy założeniu braku możliwości interakcji lekowych).
• Zostały umieszczone w instytucji na mocy nakazu wydanego przez organy sądowe lub administracyjne.