Studio di ARRY-614 Plus Nivolumab o Nivolumab+Ipilimumab

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni.

• Per la fase Ib: i partecipanti allo studio devono avere un tumore maligno istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile per il quale le misure curative non esistono o non sono più efficaci.

  a. I partecipanti allo studio devono avere a disposizione una terapia con nivolumab o ipilimumab e devono essere appropriati per questa terapia.

• Per la Fase II:

  1. - Partecipanti con melanoma che hanno precedentemente manifestato progressione della malattia con anti-PD1 (con o senza ipilimumab).
  2. - Partecipanti con RCC che hanno precedentemente manifestato progressione della malattia con anti-PD1 (con o senza ipilimumab).
  3. - Partecipanti con NSCLC o HNSCC che hanno precedentemente manifestato progressione della malattia con anti-PD1 (con o senza ipilimumab).
  4. La progressione di precedenti anticorpi anti-PD1/L1 o anti-PD1/anti-CTLA4 deve soddisfare le definizioni di resistenza primaria o secondaria e ricrescita dopo l'interruzione della terapia come di seguito oppure deve esserci documentazione da parte dello sperimentatore curante della rapida progressione della malattia in modo tale che questi criteri non possano essere valutato (suggerimenti dal gruppo di lavoro sulla resistenza PD1 della Society for ImmunoTherapy of Cancer).
• Avere un punteggio ECOG PS di 0 o 1 (Appendice 13.A).
• Avere una sopravvivenza attesa di ≥3 mesi.
• Avere almeno una lesione valutabile e misurabile come definito da RECIST v1.1.
• I primi cinque pazienti in ciascuna coorte di fase II devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a due biopsie
• Recupero dalle tossicità associate alla precedente terapia antitumorale al basale o al grado 1 a meno che non si sia stabilizzato sotto la gestione medica dello sperimentatore.

• Avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mm3 o 1,5 × 109/L
  2. Emoglobina ≥8 g/dL
  3. Piastrine ≥100.000/mm3 o 100 × 109/L

• Avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

  1. Bilirubina totale sierica ≤2 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert
  2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte l'ULN istituzionale o ≤ 5,0 volte l'ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche note.
• I pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (misurata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare stimata dal Modification of Diet in Renal Disease Study) sono inclusi nello studio.
• Essere in grado di comprendere e voler firmare il modulo di consenso informato (o avere una rappresentanza legale) e rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio, inclusi prelievi seriali di sangue periferico, biopsie e prelievi di urina, durante lo studio. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un soggetto che altrimenti non sarebbe in grado di fornire il consenso informato se accettabile e approvato dall'IRB/Comitato Etico Indipendente (IEC) del sito.
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio della terapia o una conferma da parte di un ostetrico in caso di risultati di gravidanza su siero equivoci. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, non hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne con potenziale riproduttivo, così come gli uomini fertili e i loro partner che sono femmine con potenziale riproduttivo, devono accettare di utilizzare due forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno una forma di barriera) dal momento del consenso informato durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di terapia per le donne e 7 mesi dopo l'ultima dose per gli uomini. Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi ormonali PO, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner maschile.

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  1. Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  2. Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  3. Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile al test standard basato su PCR

Criteri di esclusione:

• - Ricevuta terapia antitumorale sistemica o un agente sperimentale <2 settimane prima del giorno 1 (il washout dalla precedente terapia antitumorale a base immunitaria è di 4 settimane). Inoltre, la prima dose del trattamento in studio non deve essere somministrata prima che sia trascorso un periodo ≥5 emivite dell'agente sperimentale (esclusa la terapia con nivolumab o la terapia combinata anti-PD1/ipilimumab nel RCC - precedente ipilimumab non consentito nella coorte con melanoma) .
• Per ST, sono stati sottoposti a radiazioni epatiche, chemioembolizzazione e ablazione con radiofrequenza <4 settimane prima del giorno 1.
• I partecipanti non devono aver avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 dello studio (ad eccezione della terapia di combinazione anti-PD1/ipilimumab) o non essersi ripresi (ad es. < Grado 1 al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I partecipanti non devono avere una diagnosi di immunodeficienza o essere sottoposti a terapia steroidea sistemica a una dose di > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente al momento della prima dose del trattamento di prova (questo criterio non si applica ai pazienti HIV positivi come dettagliato nei criteri di inclusione ).
• I partecipanti non devono avere una malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• I partecipanti non devono avere una storia nota di polmonite non infettiva che abbia richiesto steroidi per il trattamento.
• I partecipanti non devono avere prove di malattia polmonare interstiziale attiva.
• Avere metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono eleggibili se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 1 settimana e hanno una malattia radiograficamente stabile per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio. Nota: saranno consentiti fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente.
• Avere una storia di un altro cancro primario attivo che richiede trattamento, in progressione o per il quale lo sperimentatore ritiene che renderà inaffidabile la valutazione della malattia.
• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dal giorno 1 o non si è ripreso dalle tossicità post-operatorie.
• Sono incinta o allattano.
• Avere un'infezione attiva che richiede una terapia anti-infettiva sistemica o con una febbre inspiegabile> 38,5 ° C entro 7 giorni dal giorno 1 (a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati pazienti con febbre tumorale).
• Avere qualsiasi ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di ARRY-614 o terapie combinate anti-PD1/ipilimumab.
• Avere una malattia cardiaca attiva significativa entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); infarto miocardico; angina instabile; e/o ictus.
• Aver conosciuto LVEF <40% mediante scansione ECHO (o con altri metodi secondo la pratica istituzionale) ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (il test non è altrimenti obbligatorio).
• Ha conosciuto infezioni attive da epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Saranno ammessi i pazienti con una risposta virale sostenuta al trattamento per l'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Saranno ammessi i pazienti con HBV cronico adeguatamente soppresso secondo la pratica istituzionale.
• Avere qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (entro 12 mesi dal giorno 1) o attivo, o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con il interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Avere una malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica, precedente resezione gastrica o disfagia della fascia addominale, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale. È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo sotto trattamento medico (presupponendo che non vi sia potenziale interazione farmacologica).
• Sono stati affidati ad un ente con provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa.