Studie zu ARRY-614 Plus Entweder Nivolumab oder Nivolumab+Ipilimumab

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre.

• Für Phase Ib: Die Studienteilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist, für die es keine heilenden Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.

  a. Den Studienteilnehmern muss eine Nivolumab- oder Ipilimumab-Therapie zur Verfügung stehen und sie müssen für diese Therapie geeignet sein.

• Für Phase II:

  1. Teilnehmer mit Melanom, bei denen zuvor eine Krankheitsprogression unter Anti-PD1 (mit oder ohne Ipilimumab) aufgetreten war.
  2. Teilnehmer mit RCC, bei denen zuvor eine Krankheitsprogression unter Anti-PD1 (mit oder ohne Ipilimumab) aufgetreten war.
  3. Teilnehmer mit NSCLC oder HNSCC, bei denen zuvor eine Krankheitsprogression unter Anti-PD1 (mit oder ohne Ipilimumab) aufgetreten war.
  4. Die Progression bei früheren Anti-PD1/L1- oder Anti-PD1/Anti-CTLA4-Antikörpern muss die Definitionen für primäre oder sekundäre Resistenz und erneutes Wachstum nach Beendigung der Therapie wie unten erfüllen, oder es muss eine Dokumentation des behandelnden Prüfarztes über eine schnelle Krankheitsprogression vorliegen, so dass diese Kriterien nicht erfüllt werden können bewertet werden (Vorschläge der Society for ImmunoTherapy of Cancer PD1 Resistance Working Group).
• Einen ECOG-PS-Wert von 0 oder 1 haben (Anhang 13.A).
• Haben Sie eine erwartete Überlebenszeit von ≥3 Monaten.
• Mindestens eine auswertbare und messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben.
• Die ersten fünf Patienten in jeder Phase-II-Kohorte müssen Tumore haben, von denen festgestellt wurde, dass sie für eine Biopsie leicht zugänglich sind, und sie müssen bereit sein, zwei Biopsien durchführen zu lassen
• Haben sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf den Ausgangswert oder Grad 1 erholt, es sei denn, sie haben sich unter medizinischer Behandlung pro Prüfarzt stabilisiert.

• Haben Sie eine ausreichende Knochenmarkfunktion, wie belegt durch:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 oder 1,5 × 109/l
  2. Hämoglobin ≥8 g/dl
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 oder 100 × 109/l

• Haben Sie eine angemessene Leberfunktion, wie belegt durch:

  1. Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit in Betracht gezogen
  2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-facher institutioneller ULN oder ≤ 5,0-facher institutioneller ULN bei Vorliegen bekannter Lebermetastasen.
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (gemessen mit der Cockcroft-Gault-Gleichung oder der geschätzten glomerulären Filtrationsrate aus der Studie „Modification of Diet in Renal Disease Study“) werden in die Studie eingeschlossen.
• In der Lage sein, die Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen (oder eine rechtliche Vertretung zu haben) und geplante Besuche, Behandlungspläne, Verfahren und Labortests, einschließlich serieller peripherer Blutentnahmen, Biopsien und Urinproben, während der Studie einzuhalten. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Probanden zustimmen, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu erteilen, wenn dies vom IRB/unabhängigen Ethikausschuss (IEC) des Standorts akzeptiert und genehmigt wird.
• Gebärfähige Patientinnen müssen vor Therapiebeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest oder bei zweifelhaften Serum-Schwangerschaftsergebnissen eine Bestätigung eines Geburtshelfers vorlegen. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die keine Menstruation hatten) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. nicht hatten Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Frauen im gebärfähigen Alter sowie gebärfähige Männer und ihre weiblichen Partner im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung während der gesamten Studie und für 5 Jahre damit einverstanden sein, zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung (einschließlich mindestens einer Barriereform) anzuwenden Monate nach der letzten Dosis der Therapie bei Frauen und 7 Monate nach der letzten Dosis bei Männern. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle PO-Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessare, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilaterale Tubenligatur, Kondome mit Spermizid oder Sterilisation des männlichen Partners.

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  1. Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  2. Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  3. Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene systemische Krebstherapie oder ein Prüfpräparat <2 Wochen vor Tag 1 (Washout von früherer immunbasierter Krebstherapie beträgt 4 Wochen). Darüber hinaus sollte die erste Dosis der Studienbehandlung nicht erfolgen, bevor ein Zeitraum von ≥ 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verstrichen ist (ausgenommen Nivolumab-Therapie oder kombinierte Anti-PD1/Ipilimumab-Kombinationstherapie bei RCC – vorheriges Ipilimumab in Melanom-Kohorte nicht zulässig). .
• Für ST, die sich <4 Wochen vor Tag 1 einer Leberbestrahlung, Chemoembolisation und Hochfrequenzablation unterzogen haben.
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 (mit Ausnahme der Anti-PD1/Ipilimumab-Kombinationstherapie) keinen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) gehabt haben oder sich nicht erholt haben (d. h. < Grad 1 zu Studienbeginn) aufgrund von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden.
• Die Teilnehmer dürfen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Diagnose einer Immunschwäche haben oder eine systemische Steroidtherapie mit einer Dosis von > 10 mg Prednison täglich oder einem Äquivalent erhalten (dieses Kriterium gilt nicht für HIV-positive Patienten, wie in den Einschlusskriterien beschrieben ).
• Die Teilnehmer dürfen keine aktive Autoimmunerkrankung haben, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Die Teilnehmer dürfen keine bekannte Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis haben, die Steroide zur Behandlung erforderte.
• Die Teilnehmer dürfen keine Hinweise auf eine aktive interstitielle Lungenerkrankung haben.
• Haben Sie bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor Studienbeginn von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 1 Woche unterbrochen haben und eine röntgenologisch stabile Erkrankung für at haben mindestens 1 Monat vor Studienbeginn. Hinweis: Bis zu 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt.
• Haben Sie eine Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, der aktiv ist und eine Behandlung erfordert, fortschreitet oder für den der Ermittler glaubt, dass dies die Beurteilung der Krankheit unzuverlässig macht.
• Wurde innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 einer größeren Operation unterzogen oder hat sich nicht von postoperativen Toxizitäten erholt.
• Schwanger sind oder stillen.
• Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert, oder mit einem ungeklärten Fieber > 38,5 ° C innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 (nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit Tumorfieber aufgenommen werden).
• Haben Sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von ARRY-614 oder Anti-PD1/Ipilimumab-Kombinationstherapien.
• eine signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung haben, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV); Herzinfarkt; instabile Angina pectoris; und/oder Schlaganfall.
• Bekannte LVEF < 40 % durch ECHO-Scan (oder durch andere Methoden gemäß der institutionellen Praxis), die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden (Tests sind ansonsten nicht obligatorisch).
• Haben Sie bekannte aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) Infektionen. Patienten mit anhaltender viraler Reaktion auf die HCV-Behandlung oder Immunität gegen eine frühere HBV-Infektion werden zugelassen. Patienten mit chronischem HBV, das gemäß der institutionellen Praxis angemessen supprimiert ist, werden zugelassen.
• Haben Sie eine andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb von 12 Monaten nach Tag 1) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten, oder einer Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder beeinträchtigen kann Interpretation der Studienergebnisse und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
• Haben Sie bekannte aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, chronischen Durchfall, frühere Magenresektion oder Lap-Band-Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Zustände, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken. Gastroösophageale Refluxkrankheit unter ärztlicher Behandlung ist erlaubt (unter der Annahme, dass kein Arzneimittelwechselwirkungspotential besteht).
• auf Anordnung einer Justiz- oder Verwaltungsbehörde in eine Anstalt eingeliefert worden sind.