Pembrolizumab före kirurgi för behandling av oöverensstämmelse reparation bristfälliga lokalt avancerade solida cancerformer

Inklusionskriterier:

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av solid cancer

• Fast cancer som saknar missmatch reparation (dMMR) eller mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) enligt en av tre metoder:

  • Immunhistokemi bestämde dMMR genom fullständig förlust av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymeraskedjereaktion (PCR) bestämde mikrosatellitinstabilitet vid > 30 % av testade mikrosatelliter
  • Nästa generations sekvensering bestäms av MSI-H baserat på instabilitet vid flera mikrosatelliter som bestäms av den specifika nästa generations sekvenseringspanelen
• Lokalt avancerad cancer definierad som antingen en icke-resecerbar primär cancer eller en resecerbar primär cancer med en hög chans för återfall (definierad som en uppskattad större eller lika med 20 % risk för återfall av den behandlande läkaren). En resektabel primär kan inkludera lokoregional sjukdom, så länge som all sjukdom upplevs av den behandlande läkaren vara i en resektabel distribution
• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen
• Har en mätbar sjukdom baserad på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 (såvida den inte diskuteras och godkänns av studiens huvudutredare [PI])
• Ha tillgänglig arkivtumörvävnad. Tillgänglighet kommer att uppfyllas så länge en begäran om att erhålla formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock (föredraget) eller objektglas har gjorts (såvida inte diskuterat och godkänt av studie PI)
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före datumet för undertecknandet av studiesamtycket

• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst (120 dagar [motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuell(a) studiebehandling(er) plus 30 dagar (en menstruationscykel) för risk för genotoxicitet]) efter den sista dos av studiebehandling
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (inom 14 dagar före start av studiebehandling)
• Trombocyter >= 100 000/uL (inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inom 14 dagar före start av studiebehandling)

  • Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min för deltagare med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 14 dagar före start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser) (inom 14) dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (inom 14 dagar före till studiestart)

Exklusions kriterier:

• En kvinna i fertil ålder (WOCBP) som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicinering
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40) , CD137)
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor efter studiebehandling. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade
• Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under det senaste året. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) eller annan liknande cancer med god prognos med recidivfrekvenser som förväntas vara < 10 % som har genomgått potentiellt botande terapi är inte uteslutna
• Kända metastaserande platser för sjukdom. Obs: lokoregionala lymfkörtlar eller tumöravlagringar anses inte vara metastaserande sjukdom
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV)
• Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C virus (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen