Pembrolizumab antes da cirurgia para o tratamento de cânceres sólidos localmente avançados com deficiência de reparo incompatível

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer sólido

• Câncer sólido que é deficiente no reparo de incompatibilidade (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), conforme determinado por um dos três métodos:

  • Imuno-histoquímica determinou dMMR por perda completa de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
  • A reação em cadeia da polimerase (PCR) determinou a instabilidade do microssatélite em > 30% dos microssatélites testados
  • O sequenciamento de próxima geração determinou o MSI-H com base na instabilidade em vários microssatélites, conforme determinado pelo painel de sequenciamento de próxima geração específico
• Câncer localmente avançado definido como câncer primário irressecável ou câncer primário ressecável com alta chance de recorrência (definido como uma chance estimada maior ou igual a 20% de recorrência pelo médico assistente). Um primário ressecável pode incluir doença locorregional, desde que todas as doenças sejam sentidas pelo médico assistente como estando em uma distribuição ressecável
• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 (a menos que discutido e aprovado pelo investigador principal do estudo [PI])
• Tenha tecido tumoral de arquivo disponível. A disponibilidade será atendida desde que uma solicitação para obter blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) (preferencialmente) ou lâminas tenha sido feita (a menos que discutido e aprovado pelo estudo PI)
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de assinatura do consentimento do estudo

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos (120 dias [correspondente ao tempo necessário para eliminar qualquer tratamento(s) do estudo mais 30 dias (um ciclo menstrual) para risco de genotoxicidade]) após o último dose do tratamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min para participante com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 14 dias antes para o início do tratamento do estudo)

Critério de exclusão:

• Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 2 semanas do tratamento do estudo. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Participantes com =< neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis
• Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo no último 1 ano. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) ou outro câncer de bom prognóstico semelhante com taxas de recorrência esperadas < 10% que foram submetidas a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Locais metastáticos conhecidos da doença. Nota: linfonodos loco-regionais ou depósitos tumorais não são considerados doença metastática
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] HCV detectado). Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental