手术前使用 Pembrolizumab 治疗错配修复缺陷的局部晚期实体癌

纳入标准：

• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且经组织学确诊为实体癌的男性/女性参与者

• 通过以下三种方法之一确定的错配修复 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 缺陷的实体癌：

  • 免疫组织化学通过完全丧失 MLH1、PMS2、MSH2 或 MSH6 确定 dMMR
  • 聚合酶链反应 (PCR) 在 > 30% 的测试微卫星上确定微卫星不稳定性
  • 下一代测序根据特定下一代测序面板确定的多个微卫星的不稳定性确定 MSI-H
• 局部晚期癌症定义为不可切除的原发性癌症或具有高复发机会（定义为治疗医师估计复发机会大于或等于 20%）的可切除原发性癌症。 可切除的原发灶可能包括局部区域疾病，只要主治医师认为所有疾病都处于可切除的分布范围内
• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 患有可测量疾病（除非经研究主要研究者 [PI] 讨论和批准）
• 有可用的存档肿瘤组织。 只要要求获得福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块（首选）或载玻片（除非经研究 PI 讨论和批准），就会满足可用性
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在签署研究同意书之日起 7 天内进行

• 女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

  • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
  • WOCBP 同意在治疗期间和最后一次治疗后至少（120 天 [相当于消除任何研究治疗所需的时间加上 30 天（月经周期）遗传毒性风险]）研究治疗剂量
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/uL（研究治疗开始前 14 天内）
• 血小板 >= 100 000/uL（研究治疗开始前 14 天内）

• 血红蛋白 >= 8.0 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（研究治疗开始前 14 天内）

  • 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）>= 30 mL/min 对于肌酐参与者水平 > 1.5 x 机构 ULN（研究治疗开始前 14 天内）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者（研究治疗开始前 14 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有肝转移的参与者）（14 岁以内研究治疗开始前几天）
• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在使用前 14 天内）至研究治疗开始）

排除标准：

• 在入组前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的育龄妇女 (WOCBP)。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 注意：如果在筛查妊娠试验和第一次研究治疗之间已经过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40）的药物的治疗, CD137)
• 在研究治疗的 2 周内接受过包括研究药物在内的既往全身抗癌治疗。 注意：参与者必须已从先前治疗导致的所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的参与者可能符合条件
• 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 1 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 乳腺癌、原位宫颈癌）或其他类似的良好预后癌症，预计复发率 < 10%，但不排除已接受潜在治愈性治疗
• 已知的疾病转移部位。 注意：局部区域淋巴结或肿瘤沉积不被视为转移性疾病
• 对 pembrolizumab 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（>= 3 级）
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）病史
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子