Pembrolizumab przed operacją w leczeniu miejscowo zaawansowanych raków litych z niedoborem naprawy niedopasowanej

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem raka litego

• Rak lity z niedoborem naprawy niedopasowań (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), co określono jedną z trzech metod:

  • Immunohistochemia określona dMMR przez całkowitą utratę MLH1, PMS2, MSH2 lub MSH6
  • Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) określiła niestabilność mikrosatelitarną na > 30% badanych mikrosatelitów
  • Sekwencjonowanie nowej generacji określa MSI-H w oparciu o niestabilność wielu mikrosatelitów, jak określono przez konkretny panel sekwencjonowania nowej generacji
• Rak miejscowo zaawansowany zdefiniowany jako nieoperacyjny rak pierwotny lub resekcyjny rak pierwotny z dużym prawdopodobieństwem nawrotu (zdefiniowany jako prawdopodobieństwo nawrotu oszacowane przez lekarza prowadzącego na większe lub równe 20%). Resekcyjna pierwotna może obejmować chorobę lokoregionalną, o ile lekarz prowadzący uzna, że ​​wszystkie choroby mieszczą się w resekcyjnym rozmieszczeniu
• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1 (chyba że zostało to omówione i zatwierdzone przez głównego badacza badania [PI])
• Mieć dostępną archiwalną tkankę nowotworową. Dostępność będzie spełniona, o ile zostanie złożona prośba o uzyskanie utrwalonych w formalinie, zatopionych w parafinie (FFPE) bloków tkankowych (preferowane) lub preparatów (chyba że zostanie to omówione i zatwierdzone przez PI badania)
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą podpisania zgody na badanie

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej (120 dni [odpowiadające czasowi potrzebnemu do wyeliminowania jakiegokolwiek badanego leczenia plus 30 dni (cykl menstruacyjny) w przypadku ryzyka genotoksyczności]) po ostatnim dawka badanego leku
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 100 000/ul (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 30 ml/min dla uczestnika z kreatyniną poziomy > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (w ciągu 14 dni przed do rozpoczęcia leczenia w ramach badania)

Kryteria wyłączenia:

• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku
• Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 2 tygodni leczenia w ramach badania. Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2
• Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatniego roku. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ) lub inny podobnie dobrze rokujący rak, z przewidywaną częstością nawrotów < 10%, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, nie jest wykluczony
• Znane miejsca przerzutów choroby. Uwaga: lokoregionalne węzły chłonne lub złogi guza nie są uważane za chorobę przerzutową
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrycie kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego