Pembrolizumab před chirurgickým zákrokem pro léčbu chybné opravy deficitních lokálně pokročilých pevných rakovin

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci - muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou solidní rakoviny

• Solidní rakovina s nedostatkem opravy chybného párování (dMMR) nebo vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H), jak je stanoveno jednou ze tří metod:

  • Imunohistochemie stanovila dMMR úplnou ztrátou MLH1, PMS2, MSH2 nebo MSH6
  • Polymerázová řetězová reakce (PCR) určila nestabilitu mikrosatelitů u > 30 % testovaných mikrosatelitů
  • Sekvenování nové generace určené MSI-H na základě nestability na více mikrosatelitech, jak je určeno specifickým sekvenačním panelem nové generace
• Lokálně pokročilá rakovina definovaná buď jako neresekabilní primární rakovina nebo resekabilní primární rakovina s vysokou pravděpodobností recidivy (definovaná jako odhadovaná větší nebo rovná 20% pravděpodobnost recidivy ošetřujícím lékařem). Resekabilní primární může zahrnovat lokoregionální onemocnění, pokud ošetřující lékař považuje všechna onemocnění za resekabilní.
• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1 (pokud není projednáno a schváleno hlavním řešitelem studie [PI])
• Mít k dispozici archivní nádorovou tkáň. Dostupnost bude splněna, pokud bude podán požadavek na získání tkáňových bloků fixovaných ve formalínu, zalitých v parafínu (FFPE) (preferováno) nebo sklíček (pokud není projednáno a schváleno studií PI)
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem podpisu souhlasu se studií

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny ohledně antikoncepce během léčebného období a alespoň (120 dnů [odpovídající času potřebnému k odstranění jakékoli studijní léčby plus 30 dnů (menstruační cyklus) pro riziko genotoxicity]) po poslední dávka studijní léčby
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 30 ml/min pro účastníka s kreatininem úrovně > 1,5 x ústavní ULN (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (do 14 dny před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 14 dnů před do zahájení studijní léčby)

Kritéria vyloučení:

• Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů od studijní léčby. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<
• Pokud se účastník podrobil velkému chirurgickému zákroku, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledního 1 roku. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. není vyloučena rakovina prsu, rakovina děložního čípku in situ) nebo jiná podobná rakovina s dobrou prognózou s očekávanou mírou recidivy < 10 %, která podstoupila potenciálně kurativní léčbu
• Známá metastatická místa onemocnění. Poznámka: lokoregionální lymfatické uzliny nebo nádorová ložiska nejsou považovány za metastatické onemocnění
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV)
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] je detekována). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby