Pembrolizumab antes de la cirugía para el tratamiento de cánceres sólidos localmente avanzados con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer sólido

• Cáncer sólido que es deficiente en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) según lo determinado por uno de los tres métodos:

  • Inmunohistoquímica determinada dMMR por pérdida completa de MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
  • La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) determinó la inestabilidad de los microsatélites en > 30 % de los microsatélites probados
  • La secuenciación de próxima generación determinó MSI-H en función de la inestabilidad en múltiples microsatélites según lo determinado por el panel de secuenciación de próxima generación específico
• Cáncer localmente avanzado definido como un cáncer primario irresecable o un cáncer primario resecable con una alta probabilidad de recurrencia (definido como una probabilidad de recurrencia estimada mayor o igual al 20 % por el médico tratante). Un primario resecable puede incluir enfermedad locorregional, siempre que el médico tratante sienta que toda la enfermedad está en una distribución resecable
• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 (a menos que el investigador principal del estudio [PI] lo discuta y apruebe)
• Tener tejido tumoral de archivo disponible. La disponibilidad se cumplirá siempre que se haya realizado una solicitud para obtener bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) (preferiblemente) o portaobjetos (a menos que el IP del estudio lo discuta y apruebe)
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de firma del consentimiento del estudio.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos (120 días [correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio más 30 días (un ciclo de menstruación) por riesgo de genotoxicidad]) después del último dosis del tratamiento del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 8,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas

• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 30 ml/min para participantes con creatinina niveles > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepática) (dentro de 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en el último año. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) u otro cáncer similar de buen pronóstico con tasas de recurrencia que se espera que sean < 10 % que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidos
• Sitios metastásicos conocidos de la enfermedad. Nota: los ganglios linfáticos locorregionales o los depósitos tumorales no se consideran enfermedad metastásica
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.