Pembrolizumab prima dell'intervento chirurgico per il trattamento dei tumori solidi localmente avanzati con deficit di riparazione del mismatch

Criterio di inclusione:

• Partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di cancro solido

• Cancro solido che è carente nella riparazione del mismatch (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) come determinato da uno dei tre metodi:

  • L'immunoistochimica ha determinato il dMMR per perdita completa di MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
  • La reazione a catena della polimerasi (PCR) ha determinato l'instabilità dei microsatelliti a > 30% dei microsatelliti testati
  • Sequenziamento di nuova generazione determinato MSI-H in base all'instabilità su più microsatelliti come determinato dallo specifico pannello di sequenziamento di nuova generazione
• Cancro localmente avanzato definito come tumore primario non resecabile o tumore primario resecabile con un'alta probabilità di recidiva (definito come una probabilità di recidiva stimata maggiore o uguale al 20% da parte del medico curante). Una primaria resecabile può includere una malattia locoregionale, a condizione che tutte le malattie siano ritenute dal medico curante in una distribuzione resecabile
• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 (a meno che non sia discussa e approvata dal ricercatore principale dello studio [PI])
• Avere disponibile tessuto tumorale d'archivio. La disponibilità sarà soddisfatta a condizione che sia stata effettuata una richiesta per ottenere blocchi di tessuto fissati in formalina, inclusi in paraffina (FFPE) (preferibilmente) o vetrini (a meno che non discussi e approvati dal PI dello studio)
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di firma del consenso allo studio

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno (120 giorni [corrispondenti al tempo necessario per eliminare qualsiasi trattamento/i in studio più 30 giorni (un ciclo mestruale) per il rischio di genotossicità]) dopo l'ultimo dose del trattamento in studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 8,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 30 mL/min per i partecipanti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 14 giorni prima all'inizio del trattamento in studio)

Criteri di esclusione:

• Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, è necessario eseguire un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 2 settimane dal trattamento in studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei
• Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo nell'ultimo anno. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) o altri tumori simili a buona prognosi con tassi di recidiva previsti < 10% che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi
• Sedi metastatiche note della malattia. Nota: i linfonodi locoregionali oi depositi tumorali non sono considerati malattia metastatica
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV [qualitativo] rilevato) infezione. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale