Pembrolizumab avant la chirurgie pour le traitement des cancers solides localement avancés déficients en réparation des mésappariements

Critère d'intégration:

• Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer solide

• Cancer solide déficient en réparation des mésappariements (dMMR) ou en instabilité microsatellite élevée (MSI-H) tel que déterminé par l'une des trois méthodes :

  • L'immunohistochimie a déterminé le dMMR par la perte complète de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
  • La réaction en chaîne par polymérase (PCR) a déterminé l'instabilité des microsatellites à > 30 % des microsatellites testés
  • Le séquençage de nouvelle génération a déterminé le MSI-H en fonction de l'instabilité de plusieurs microsatellites tel que déterminé par le panel de séquençage de nouvelle génération spécifique
• Cancer localement avancé défini soit comme un cancer primitif non résécable, soit comme un cancer primitif résécable avec un risque élevé de récidive (défini comme un risque de récidive estimé supérieur ou égal à 20 % par le médecin traitant). Un primitif résécable peut inclure une maladie locorégionale, à condition que toute la maladie soit ressentie par le médecin traitant comme étant dans une distribution résécable
• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 (sauf si discuté et approuvé par l'investigateur principal de l'étude [PI])
• Avoir des tissus tumoraux d'archives disponibles. La disponibilité sera satisfaite tant qu'une demande d'obtention de blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) (de préférence) ou de lames a été faite (sauf si discuté et approuvé par le PI de l'étude)
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la date de signature du consentement à l'étude

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins (120 jours [correspondant au temps nécessaire pour éliminer tout(s) traitement(s) à l'étude plus 30 jours (un cycle menstruel) pour le risque de génotoxicité]) après le dernier dose du traitement à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1500/uL (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes> = 100 000/uL (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Hémoglobine > 8,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines

• Créatinine = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 30 mL/min pour le participant avec de la créatinine niveaux > 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les participants avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (dans les 14 jours avant le début du traitement de l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) = < 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (dans les 14 jours précédant jusqu'au début du traitement de l'étude)

Critère d'exclusion:

• Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40 , CD137)
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou niveau de référence. Les participants avec une neuropathie de =< grade 2 peuvent être éligibles
• Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours de la dernière année. Remarque : Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ou d'autres cancers similaires de bon pronostic avec des taux de récidive attendus < 10 % qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
• Sites métastatiques connus de la maladie. Remarque : les ganglions lymphatiques locorégionaux ou les dépôts tumoraux ne sont pas considérés comme une maladie métastatique
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme la détection de l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] du VHC). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai