Пембролизумаб перед операцией по лечению местно-распространенного солидного рака с дефицитом репарации несоответствия

Критерии включения:

• Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом солидного рака

• Солидный рак с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), определяемый одним из трех методов:

  • Иммуногистохимия определяла dMMR по полной потере MLH1, PMS2, MSH2 или MSH6.
  • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) определила нестабильность микросателлитов у> 30% протестированных микросателлитов.
  • Секвенирование следующего поколения определило MSI-H на основе нестабильности на нескольких микросателлитах, как определено конкретной панелью секвенирования следующего поколения.
• Местно-распространенный рак определяется как нерезектабельный первичный рак или резектабельный первичный рак с высокой вероятностью рецидива (определяется лечащим врачом как вероятность рецидива, превышающая или равная 20%). Первичное операбельное заболевание может включать местно-регионарное заболевание, если лечащий врач считает, что все заболевание имеет операбельное распространение.
• Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие поддающегося измерению заболевания на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 (если это не обсуждено и не одобрено главным исследователем исследования [PI])
• Наличие архивной опухолевой ткани. Наличие будет удовлетворено до тех пор, пока будет сделан запрос на получение фиксированных формалином, залитых парафином (FFPE) блоков тканей (предпочтительно) или слайдов (если не будет обсуждено и одобрено PI исследования).
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты подписания согласия на исследование.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее (120 дней [соответствует времени, необходимому для отмены какого-либо исследуемого лечения, плюс 30 дней (менструальный цикл) из-за риска генотоксичности]) после последнего доза исследуемого препарата
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 8,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 30 мл/мин для участника с креатинином уровни > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень) (в пределах 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 14 дней до к началу исследуемого лечения)

Критерий исключения:

• Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.
• Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последнего 1 года. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ) или другой аналогичный рак с хорошим прогнозом с ожидаемой частотой рецидивов < 10%, которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключены
• Известные метастатические очаги заболевания. Примечание: местно-регионарные лимфатические узлы или опухолевые отложения не считаются метастатическим заболеванием.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты [РНК] [качественный] вируса гепатита С) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 120 дней после последней дозы пробного лечения.