Pembrolizumab műtét előtt az eltérés-javítás hiányos, lokálisan előrehaladott szilárd rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Férfi/nő résztvevők, akik legalább 18 évesek a beleegyezés aláírásának napján, szövettanilag megerősített szolid rák diagnózissal

• Szilárd rák, amely hiányos a hibás illeszkedés javításában (dMMR) vagy a mikroszatellit magas instabilitásában (MSI-H), amelyet a három módszer egyikével határoznak meg:

  • Az immunhisztokémia a dMMR-t az MLH1, PMS2, MSH2 vagy MSH6 teljes elvesztésével határozta meg
  • A polimeráz láncreakció (PCR) a mikroszatellit instabilitását határozta meg a vizsgált mikroszatellitek > 30%-ánál
  • A következő generációs szekvenálás meghatározta az MSI-H-t a több mikroműhold instabilitása alapján, amelyet az adott következő generációs szekvenáló panel határoz meg
• Lokálisan előrehaladott rák, amelyet nem reszekálható elsődleges rákként vagy reszekálható elsődleges rákként határoztak meg, amelynek nagy az esélye a kiújulásra (a kezelőorvos becslése szerint a kiújulás esélye nagyobb vagy egyenlő 20%-kal). A reszekálható primer lehet lokoregionális betegség, amennyiben a kezelőorvos úgy érzi, hogy minden betegség reszekálható eloszlásban van.
• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz
• Mérhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) (v) 1.1 verziója alapján (kivéve, ha a vizsgálat vezető kutatója [PI] megvitatta és jóváhagyta)
• Rendelkezésre áll archív daganatszövet. A rendelkezésre állás mindaddig teljesíthető, amíg a formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkok (előnyös) vagy tárgylemezek beszerzésére irányuló kérést benyújtják (kivéve, ha a PI vizsgálat megvitatása és jóváhagyása történt).
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között van. Az ECOG értékelését a tanulmányi hozzájárulás aláírása előtt 7 napon belül el kell végezni.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább (120 napig [megfelel a vizsgálati kezelés(ek) megszüntetéséhez szükséges időnek plusz 30 napig (menstruációs ciklus) a genotoxicitás kockázata miatt]) a vizsgálati kezelés dózisa
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)

  • Az eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 30 ml/perc kreatininszintű résztvevő esetén szint > 1,5 x intézményi ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN májmetasztázisos résztvevőknél) (14 éven belül) nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (14 napon belül a vizsgálati kezelés kezdetéig)

Kizárási kritériumok:

• Fogamzóképes korú nő (WOCBP), akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a felvételt megelőző 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt-receptorra (pl. CTLA-4, OX 40) irányuló szerrel kapott , CD137)
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a vizsgálati kezelést követő 2 héten belül. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) =< 1. fokozatig vagy kiindulási értékig. Azok a résztvevők, akiknél =< 2. fokozatú neuropátia áll fenn, jogosultak lehetnek
• Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, akkor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépült a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 1 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) vagy más hasonló jó prognózisú rák, amelynek kiújulási aránya 10%-nál kisebb, és amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nem kizárt
• A betegség ismert metasztatikus helyei. Megjegyzés: a lokoregionális nyirokcsomók vagy a daganatos lerakódások nem minősülnek áttétes betegségnek
• Súlyos túlérzékenysége van (>= 3. fokozat) a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) kórtörténete
• Ismert hepatitis B-fertőzés (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (a HCV ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatása) kórtörténetében szerepel. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig