Pembrolizumab før operation til behandling af mismatch reparation mangelfuld lokalt avanceret faste kræftformer

Inklusionskriterier:

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af solid cancer

• Solid cancer, der er mangelfuld i mismatch reparation (dMMR) eller mikrosatellit ustabilitet høj (MSI-H) som bestemt ved en af ​​tre metoder:

  • Immunhistokemi bestemte dMMR ved fuldstændigt tab af MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymerasekædereaktion (PCR) bestemte mikrosatellit-ustabilitet ved > 30 % af testede mikrosatellitter
  • Næste generations sekventering bestemt MSI-H baseret på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt af det specifikke næste generations sekventeringspanel
• Lokalt fremskreden cancer defineret som enten en inoperabel primær cancer eller en resecerbar primær cancer med høj chance for recidiv (defineret som en estimeret større eller lig med 20 % chance for recidiv af den behandlende læge). En resecerbar primær kan omfatte lokoregional sygdom, så længe al sygdom af den behandlende læge føles at være i en resektabel fordeling
• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1 (medmindre diskuteret og godkendt af undersøgelsens hovedinvestigator [PI])
• Have tilgængeligt arkivtumorvæv. Tilgængeligheden vil blive imødekommet, så længe der er fremsat en anmodning om at få formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke (foretrukken) eller objektglas (medmindre det er diskuteret og godkendt af undersøgelses-PI)
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før datoen for underskrivelse af studiesamtykke

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst (120 dage [svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesbehandling) plus 30 dage (en menstruationscyklus) for risiko for genotoksicitet]) efter den sidste dosis af studiebehandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Blodplader >= 100 000/uL (inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltager med kreatinin niveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen)

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (inden for 14 dage før starten af ​​studiebehandlingen)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (inden for 14) dage før start af studiebehandling)
• Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (inden for 14 dage før til studiestart)

Ekskluderingskriterier:

• En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede
• Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for det seneste 1 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ) eller anden lignende god prognose for cancer med recidivrater, der forventes at være < 10 %, og som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket
• Kendte metastatiske sygdomssteder. Bemærk: lokoregionale lymfeknuder eller tumoraflejringer betragtes ikke som metastatisk sygdom
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling