Pembrolizumab før kirurgi for behandling av mismatch reparasjon mangelfulle lokalt avanserte solide kreftformer

Inklusjonskriterier:

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av solid kreft

• Solid kreft som er mangelfull i mismatch reparasjon (dMMR) eller mikrosatellitt ustabilitet høy (MSI-H) som bestemt ved en av tre metoder:

  • Immunhistokjemi bestemte dMMR ved fullstendig tap av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
  • Polymerasekjedereaksjon (PCR) bestemte mikrosatellitt-ustabilitet ved > 30 % av testede mikrosatellitter
  • Neste generasjons sekvensering bestemte MSI-H basert på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt av det spesifikke neste generasjons sekvenseringspanelet
• Lokalt avansert kreft definert som enten en ikke-opererbar primær kreft eller en resekerbar primær kreft med høy sjanse for tilbakefall (definert som en estimert større eller lik 20 % sjanse for tilbakefall av behandlende lege). En resektabel primær kan inkludere lokoregional sykdom, så lenge all sykdom oppleves av den behandlende legen å være i en resektabel fordeling
• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen
• Ha målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1 (med mindre diskutert og godkjent av studiens hovedetterforsker [PI])
• Ha tilgjengelig arkivsvulstvev. Tilgjengelighet vil bli oppfylt så lenge en forespørsel om å skaffe formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker (foretrukket) eller lysbilder er fremsatt (med mindre det er diskutert og godkjent av studie-PI)
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før datoen for signering av studiesamtykke

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i løpet av behandlingsperioden og i minst (120 dager [tilsvarende tiden som trengs for å eliminere enhver studiebehandling(er) pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) for risiko for genotoksisitet]) etter den siste dose studiebehandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (innen 14 dager før start av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/uL (innen 14 dager før start av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 8,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (innen 14 dager før start av studiebehandling)

  • Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 30 ml/min for deltaker med kreatinin nivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager før start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (innen 14 dager før start av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (innenfor 14) dager før start av studiebehandling)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 14 dager før til studiestart)

Ekskluderingskriterier:

• En kvinne i fertil alder (WOCBP) som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og den første dosen av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker etter studiebehandling. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert
• Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen starter
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av det siste 1 året. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) eller annen lignende god prognose kreft med tilbakefallsrater som forventes å være < 10 % som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket
• Kjente metastatiske steder for sykdom. Merk: lokoregionale lymfeknuter eller tumoravleiringer regnes ikke som metastatisk sykdom
• Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er pålagt av lokale helsemyndigheter
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen