Pembrolizumab vor der Operation zur Behandlung von lokal fortgeschrittenen soliden Krebserkrankungen mit Mismatch-Reparaturmangel

Einschlusskriterien:

• Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines soliden Krebses haben

• Solider Krebs mit mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H), bestimmt durch eine von drei Methoden:

  • Immunhistochemie bestimmt dMMR durch vollständigen Verlust von MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6
  • Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestimmte die Mikrosatelliten-Instabilität bei > 30 % der getesteten Mikrosatelliten
  • Next-Generation-Sequencing bestimmte MSI-H basierend auf Instabilität bei mehreren Mikrosatelliten, wie durch das spezifische Next-Generation-Sequencing-Panel bestimmt
• Lokal fortgeschrittener Krebs, definiert entweder als inoperabler primärer Krebs oder als resezierbarer primärer Krebs mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit (definiert als eine vom behandelnden Arzt geschätzte Rezidivwahrscheinlichkeit von größer oder gleich 20 %). Ein resektabler Primärtumor kann eine lokoregionäre Erkrankung umfassen, solange der behandelnde Arzt alle Erkrankungen als resektabel empfindet
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• Haben Sie eine messbare Krankheit basierend auf Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 (sofern nicht vom Hauptprüfer der Studie [PI] besprochen und genehmigt)
• Halten Sie archiviertes Tumorgewebe bereit. Die Verfügbarkeit wird erfüllt, solange eine Anfrage zum Erhalt von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblöcken (bevorzugt) oder Objektträgern gestellt wurde (sofern nicht von Studien-PI besprochen und genehmigt).
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Unterzeichnung der Studieneinwilligung durchgeführt werden

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens (120 Tage [entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um Studienbehandlungen zu beseitigen) plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) für das Risiko einer Genotoxizität]) nach der letzten zu befolgen Dosis der Studienbehandlung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/µL (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Hämoglobin >= 8,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Werte > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Internationale normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 14 Tagen vor zum Beginn der Studienbehandlung)

Ausschlusskriterien:

• Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 2 Wochen der Studienbehandlung. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb des letzten 1 Jahres eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ) oder andere Krebsarten mit ähnlich guter Prognose und erwarteten Rezidivraten von < 10 %, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen
• Bekannte metastatische Krankheitsherde. Hinweis: lokoregionäre Lymphknoten oder Tumorablagerungen gelten nicht als metastasierende Erkrankung
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung