Pembrolitsumabi ennen leikkausta epäsopivuuden korjaamiseen liittyvien paikallisesti edenneiden kiinteiden syöpien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita allekirjoituspäivänä tietoisen suostumuksen ja histologisesti vahvistetun kiinteän syövän diagnoosin

• Kiinteä syöpä, josta puuttuu yhteensopimattomuuden korjaus (dMMR) tai korkea mikrosatelliittien epävakaus (MSI-H) määritettynä jollakin kolmesta menetelmästä:

  • Immunohistokemia määritti dMMR:n MLH1:n, PMS2:n, MSH2:n tai MSH6:n täydellisellä häviämisellä
  • Polymeraasiketjureaktio (PCR) määritti mikrosatelliitin epävakauden > 30 %:ssa testatuista mikrosatelliiteista
  • Seuraavan sukupolven sekvensointi määritti MSI-H:n, joka perustuu useiden mikrosatelliittien epävakauteen, joka määritetään tietyn seuraavan sukupolven sekvensointipaneelin avulla
• Paikallisesti edennyt syöpä, joka määritellään joko leikkaamattomaksi primaariseksi syöväksi tai resekoitavaksi primaariseksi syöväksi, jolla on suuri uusiutumistodennäköisyys (määritelmänä hoitavan lääkärin arviolta suurempi tai yhtä suuri uusiutumistodennäköisyys kuin 20 %). Resekoitava primaarinen sairaus voi sisältää lokoregionaalista sairautta, kunhan hoitava lääkäri katsoo, että kaikki sairaudet ovat resekoitavissa
• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen
• sinulla on mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -versioon (v)1.1 (ellei tutkimuksen päätutkija ole keskustellut ja hyväksynyt [PI])
• Onko saatavilla arkistoitua kasvainkudosta. Saatavuus säilyy niin kauan kuin pyyntö saada formaliinilla kiinnitettyjä, parafiiniin upotettuja (FFPE) kudoslohkoja (suositus) tai objektilaseja on tehty (ellei tutkimuksen PI ole keskustellut ja hyväksynyt)
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän kuluessa ennen tutkimusluvan allekirjoituspäivää

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään (120 päivää [vastaa aikaa, joka tarvitaan minkä tahansa tutkimushoidon poistamiseen plus 30 päivää (kuukautiskierto) genotoksisuuden riskin vuoksi]) viimeisen tutkimushoidon annos
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/uL (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/ul (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl tai >= 5,6 mmol/l (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman [CrCl] sijasta) >= 30 ml/min osallistujalle, jolla on kreatiniinia tasot > 1,5 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaasseja) (14 sisällä) päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön rajoissa (14 päivää ennen opintohoidon alkuun)

Poissulkemiskriteerit:

• Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) ja sen on oltava negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• On saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista =< asteeseen 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia
• Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon pesu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja
• Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ) tai muu samanlainen hyvän ennusteen syöpä, jonka uusiutumisasteen odotetaan olevan < 10 % ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja
• Tunnetut taudin metastaattiset kohdat. Huomautus: paikallisia imusolmukkeita tai kasvainkertymiä ei pidetä metastaattisina taudeina
• on vakava yliherkkyys (>= aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV)
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen]) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen