Pembrolizumab vóór een operatie voor de behandeling van mismatch-reparatiedeficiënte lokaal gevorderde solide kankers

Inclusiecriteria:

• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van solide kanker

• Vaste kanker die deficiënt is in mismatch repair (dMMR) of microsatellite instability high (MSI-H), zoals bepaald door een van de volgende drie methoden:

  • Immunohistochemie bepaalde dMMR door volledig verlies van MLH1, PMS2, MSH2 of MSH6
  • Polymerasekettingreactie (PCR) bepaalde instabiliteit van microsatelliet bij > 30% van de geteste microsatellieten
  • Volgende generatie sequencing bepaalde MSI-H op basis van instabiliteit bij meerdere microsatellieten zoals bepaald door het specifieke volgende generatie sequencing-panel
• Lokaal gevorderde kanker gedefinieerd als ofwel een inoperabele primaire kanker of een reseceerbare primaire kanker met een hoge kans op recidief (gedefinieerd als een geschatte kans op recidief van meer dan of gelijk aan 20% door de behandelend arts). Een reseceerbare primaire aandoening kan locoregionale ziekte omvatten, zolang de behandelend arts alle ziekten als reseceerbaar verspreidt
• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 (tenzij besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker [PI])
• Beschikken over gearchiveerd tumorweefsel. Aan beschikbaarheid zal worden voldaan zolang er een verzoek is gedaan om formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken (bij voorkeur) of objectglaasjes te verkrijgen (tenzij besproken en goedgekeurd door studie PI)
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de datum van ondertekening van studietoestemming

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste (120 dagen [overeenkomend met de tijd die nodig is om een ​​of meer onderzoeksbehandeling(en) te elimineren plus 30 dagen (een menstruatiecyclus) voor risico op genotoxiciteit]) na de laatste dosis studiebehandeling
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100 000/uL (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 8,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatinine niveaus > 1,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (binnen 14 dagen voorafgaand aan tot de start van de studiebehandeling)

Uitsluitingscriteria:

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die binnen 72 uur voorafgaand aan de inschrijving een positieve urine-zwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40 , CD137)
• Heeft binnen 2 weken na de studiebehandeling eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen
• Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 1 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) of andere soortgelijke kanker met een goede prognose waarvan het recidiefpercentage naar verwachting < 10% is en die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten
• Bekende metastatische ziekteplaatsen. Opmerking: locoregionale lymfeklieren of tumorafzettingen worden niet als metastatische ziekte beschouwd
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] gedetecteerd). Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling