En multicenterstudie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för Capivasertib (AZD5363) i kombination med nya medel hos patienter med metastaserad prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
2. Män i åldern 18 år och äldre vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
3. Patienter med dokumenterade tecken på metastaserande CRPC som har haft minst en linje av systemisk behandling för metastaserande CRPC (antingen kemoterapi eller ett nytt hormonmedel [NHA]) eller för vilka ingen alternativ godkänd behandling är tillgänglig.
4. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0 till 2 utan försämring under de föregående 2 veckorna och minsta förväntade livslängd på 12 veckor, bedömd dag 1.
5. Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin.

6. Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier.

   • Sterilisering (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet).
   • Patienter bör använda barriärpreventivmedel (dvs. kondom) från tidpunkten för screening till 16 veckor efter avslutad studiebehandling. Det är inte känt om de prekliniska förändringar som ses i handjurens reproduktionsorgan, efter behandling med capivasertib, kommer att vara helt reversibla eller kommer att permanent påverka förmågan att producera friska spermier efter behandling. Därför, om patienter vill skaffa barn, bör de uppmanas att ordna med insamling av spermieprover innan studiebehandlingen påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare inskrivning i denna studie.
2. Tidigare behandling med enzalutamid under de senaste 8 veckorna.

3. Behandling med något av följande:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
   • Alla prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
   • All annan kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv medicin (andra än kortikosteroider) eller anticancermedel inom 3 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen, förutom hormonbehandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för medicinsk kastration hos patienter med prostatacancer , som är tillåtna.
   • Potenta hämmare eller inducerare eller substrat för CYP3A4 inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört) eller känsliga substrat av CYP3A4, CYP2C9 och/eller CYP2D6 med ett smalt terapeutiskt fönster inom 1 vecka före den första dos av studiebehandling.
4. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
5. Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.

6. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism enligt definitionen av något av följande:

   • Diabetes mellitus typ I eller typ II som kräver insulinbehandling.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
8. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
9. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

10. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) >470 millisekunder erhållet från 3 på varandra följande EKG.
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos ett vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, 3:e gradens hjärtblock).
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, risk för torsades de pointes, medfödda långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år, eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
    • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som framgår av hjärtinfarkt eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller New York Heart Association NYHA klass II till IV hjärtsvikt eller mätning av hjärtejektionsfraktion av
    • Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt NYHA ≥2.
    • Okontrollerad hypotoni definierad som - systoliskt blodtryck
    • Okontrollerad hypertoni definierad som - systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥95 mmHg.
    • Hjärtutdrivningsfraktion utanför institutionellt intervall av normal eller
11. Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.
12. Absolut antal neutrofiler
13. Blodplättar
14. Hemoglobin
15. Aspartataminotransferas (AST) >2,5 gånger ULN om inga påvisbara levermetastaser eller >5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser. Totalt bilirubin >1,5 gånger ULN (*patienter med bekräftat Gilberts syndrom kan inkluderas i studien). Förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) är inte uteslutande om det på grund av förekomsten av benmetastaser och leverfunktion annars anses adekvat enligt utredarens bedömning.
16. Kreatinin >1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance 1,5 gånger ULN.
17. Refraktärt illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av capivasertib.
18. Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.
19. Tidigare överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av capivasertib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som capivasertib.
20. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
21. Bevis på demens, förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller lämnande av informerat samtycke.
22. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.
23. Känt immunbristsyndrom.
24. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
25. Abirateronspecifika uteslutningskriterier: Varje begränsning eller kontraindikation baserad på den för närvarande tillämpliga godkända abirateronetiketten som skulle förbjuda användningen av abirateron.
26. Enzalutamidspecifika uteslutningskriterier: Alla restriktioner eller kontraindikationer baserade på den för närvarande tillämpliga godkända enzalutamidetiketten som skulle förbjuda användningen av enzalutamid.