Une étude multicentrique pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du capivasertib (AZD5363) en association avec de nouveaux agents chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
2. Hommes âgés de 18 ans et plus au moment de la signature de l'ICF.
3. Patients présentant des preuves documentées de CPRC métastatique qui ont reçu au moins une ligne de traitement systémique pour le CPRC métastatique (soit une chimiothérapie, soit un nouvel agent hormonal [NHA]) ou pour lesquels aucune autre thérapie approuvée n'est disponible.
4. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 à 2 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines, telle qu'évaluée au jour 1.
5. Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.

6. Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme.

   • Stérilisation (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat).
   • Les patientes doivent utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) à partir du moment du dépistage jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude. On ne sait pas si les modifications précliniques observées dans les organes reproducteurs des animaux mâles, après traitement par capivasertib, seront entièrement réversibles ou affecteront de manière permanente la capacité à produire des spermatozoïdes sains après le traitement. Par conséquent, si les patients souhaitent avoir des enfants, ils doivent être invités à organiser la collecte d'échantillons de sperme avant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Inscription antérieure dans la présente étude.
2. Traitement antérieur par enzalutamide au cours des 8 dernières semaines.

3. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
   • Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
   • Toute autre chimiothérapie, immunothérapie, médicament immunosuppresseur (autre que les corticostéroïdes) ou agents anticancéreux dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception de l'hormonothérapie avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour la castration médicale chez les patients atteints d'un cancer de la prostate , qui sont autorisés.
   • Inhibiteurs ou inducteurs puissants ou substrats du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis) ou substrats sensibles du CYP3A4, du CYP2C9 et/ou du CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans la semaine précédant le premier dose du traitement à l'étude.
4. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
5. Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.

6. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :

   • Diabète sucré de type I ou de type II nécessitant un traitement à l'insuline.
   • HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
8. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
9. À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, les diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc)> 470 millisecondes obtenu à partir de 3 ECG consécutifs.
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie d'un ECG au repos (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du 3e degré).
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le potentiel de torsades de pointes, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
    • Maladie cardiaque cliniquement significative mise en évidence par un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois, angor sévère ou instable, ou insuffisance cardiaque de classe II à IV de la New York Heart Association NYHA ou mesure de la fraction d'éjection cardiaque de
    • Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive NYHA ≥2.
    • Hypotension non contrôlée définie comme - TA systolique
    • Hypertension non contrôlée définie comme - TA systolique > 160 mmHg et/ou TA diastolique ≥ 95 mmHg.
    • Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage institutionnelle de la normale ou
11. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude.
12. Nombre absolu de neutrophiles
13. Plaquettes
14. Hémoglobine
15. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN (*les patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé peuvent être inclus dans l'étude). Une phosphatase alcaline élevée (ALP) n'est pas exclusive si, en raison de la présence de métastases osseuses et si la fonction hépatique est par ailleurs considérée comme adéquate dans le jugement de l'investigateur.
16. Créatinine > 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine 1,5 fois la LSN.
17. Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib.
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque de complications du traitement ou interfère avec l'obtention d'un consentement éclairé.
19. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au capivasertib.
20. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
21. Preuve de démence, d'état mental altéré ou de toute condition psychiatrique qui empêcherait de comprendre ou de donner un consentement éclairé.
22. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide.
23. Syndrome d'immunodéficience connu.
24. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
25. Critères d'exclusion spécifiques à l'abiratérone : toute restriction ou contre-indication basée sur l'étiquette d'abiratérone actuellement en vigueur et approuvée qui interdirait l'utilisation de l'abiratérone.
26. Critères d'exclusion spécifiques à l'enzalutamide : Toute restriction ou contre-indication basée sur l'étiquette de l'enzalutamide actuellement en vigueur et approuvée qui interdirait l'utilisation de l'enzalutamide.