Un estudio multicéntrico para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de capivasertib (AZD5363) en combinación con nuevos agentes en pacientes con cáncer de próstata metastásico

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
2. Varones con 18 años o más en el momento de la firma del ICF.
3. Pacientes con evidencia documentada de CPRC metastásico que han recibido al menos una línea de terapia sistémica para el CPRC metastásico (quimioterapia o nuevos agentes hormonales [NHA]) o para quienes no hay disponible una terapia alternativa aprobada.
4. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 a 2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas, según la evaluación del día 1.
5. Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.

6. Acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo para abstenerse de donar semen.

   • Esterilización (con la adecuada documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado).
   • Los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, preservativos) desde el momento de la selección hasta 16 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio. No se sabe si los cambios preclínicos observados en los órganos reproductivos de animales machos, después del tratamiento con capivasertib, serán completamente reversibles o si afectarán de forma permanente la capacidad de producir espermatozoides sanos después del tratamiento. Por lo tanto, si los pacientes desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la recolección de muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción previa en el presente estudio.
2. Tratamiento previo con enzalutamida en las últimas 8 semanas.

3. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, medicación inmunosupresora (que no sean corticosteroides) o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto la terapia hormonal con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para la castración médica en pacientes con cáncer de próstata. , que están permitidos.
   • Inhibidores o inductores potentes o sustratos de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan) o sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha dentro de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Radioterapia con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

   • Diabetes mellitus tipo I o tipo II que requiera tratamiento con insulina.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
8. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
9. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluidas la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 milisegundos obtenido de 3 ECG consecutivos.
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de un ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado).
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT.
    • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o insuficiencia cardíaca clase II a IV de la New York Heart Association NYHA o medición de la fracción de eyección cardíaca de
    • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA ≥2.
    • Hipotensión no controlada definida como - PA sistólica
    • Hipertensión no controlada definida como - PA sistólica >160 mmHg y/o PA diastólica ≥95 mmHg.
    • Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional de normal o
11. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
12. Recuento absoluto de neutrófilos
13. plaquetas
14. Hemoglobina
15. Aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas. Bilirrubina total >1,5 veces el ULN (*los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado pueden incluirse en el estudio). La fosfatasa alcalina (ALP) elevada no es excluyente si, debido a la presencia de metástasis óseas y la función hepática, se considera adecuada a juicio del investigador.
16. Creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina 1,5 veces el LSN.
17. Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de capivasertib.
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en la opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
19. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de capivasertib o fármacos con estructura química o clase similar a capivasertib.
20. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
21. Evidencia de demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
22. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
23. Síndrome de inmunodeficiencia conocido.
24. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
25. Criterios de exclusión específicos de abiraterona: cualquier restricción o contraindicación basada en la etiqueta de abiraterona aprobada actualmente aplicable que prohibiría el uso de abiraterona.
26. Criterios de exclusión específicos de enzalutamida: cualquier restricción o contraindicación basada en la etiqueta de enzalutamida aprobada actualmente aplicable que prohibiría el uso de enzalutamida.