Wieloośrodkowe badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę kapivasertib (AZD5363) w skojarzeniu z nowymi lekami u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do udzielenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
2. Mężczyźni w wieku 18 lat i starsi w momencie podpisania ICF.
3. Pacjenci z udokumentowanymi dowodami CRPC z przerzutami, którzy przeszli co najmniej jedną linię leczenia systemowego CRPC z przerzutami (chemioterapia lub nowe środki hormonalne [NHA]) lub dla których nie jest dostępna alternatywna zatwierdzona terapia.
4. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) od 0 do 2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni, oceniana w dniu 1.
5. Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny.

6. Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia.

   • Sterylizacja (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie).
   • Pacjenci powinni stosować mechaniczną metodę antykoncepcji (tj. prezerwatywy) od czasu badania przesiewowego do 16 tygodni po przerwaniu leczenia badanego leku. Nie wiadomo, czy przedkliniczne zmiany obserwowane w narządach rozrodczych samców po leczeniu kapivasertibem będą w pełni odwracalne, czy też będą trwale wpływać na zdolność wytwarzania zdrowych plemników po leczeniu. W związku z tym pacjentom, którzy chcą spłodzić dzieci, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania pobrali próbki nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.
2. Wcześniejsza terapia enzalutamidem w ciągu ostatnich 8 tygodni.

3. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   • Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.
   • Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia, leki immunosupresyjne (inne niż kortykosteroidy) lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem terapii hormonalnej analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) do kastracji medycznej u pacjentów z rakiem prostaty , które są dozwolone.
   • Silne inhibitory lub induktory lub substraty CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca) lub wrażliwe substraty CYP3A4, CYP2C9 i (lub) CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawka badanego leku.
4. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
5. Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.

6. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

   • Cukrzyca typu I lub II wymagająca leczenia insuliną.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
7. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
9. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, aktywnych skaz krwotocznych lub czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 milisekund uzyskany z 3 kolejnych zapisów EKG.
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca 3. stopnia).
    • Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, ryzyko torsades de pointes, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia, lub inne jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
    • Klinicznie istotna choroba serca, potwierdzona zawałem mięśnia sercowego lub incydentami zakrzepowo-zatorowymi w tętnicach w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy II do IV wg NYHA według NYHA lub pomiarem frakcji wyrzutowej serca
    • Przebyty którykolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca NYHA ≥2.
    • Niekontrolowana hipotonia definiowana jako - skurczowe BP
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako - skurczowe BP >160 mmHg i/lub rozkurczowe BP ≥95 mmHg.
    • Frakcja wyrzutowa serca poza instytucjonalnym zakresem normy lub
11. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
12. Bezwzględna liczba neutrofili
13. Płytki krwi
14. Hemoglobina
15. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >2,5 razy GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby. Bilirubina całkowita >1,5 razy GGN (*do badania mogą być włączeni pacjenci z potwierdzonym zespołem Gilberta). Podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP) nie jest wykluczona, jeśli ze względu na obecność przerzutów do kości i czynność wątroby zostanie uznana przez badacza za odpowiednią.
16. Kreatynina >1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny 1,5-krotności GGN.
17. Nudności i wymioty oporne na leczenie, zespół złego wchłaniania, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia gotowego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie kapivasertib.
18. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
19. Historia nadwrażliwości na czynne lub nieaktywne substancje pomocnicze kapivasertib lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do kapivasertib.
20. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
21. Dowody demencji, zmiany stanu psychicznego lub jakiegokolwiek stanu psychicznego, który uniemożliwiałby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
22. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
23. Znany zespół niedoboru odporności.
24. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
25. Kryteria wykluczenia specyficzne dla abirateronu: Wszelkie ograniczenia lub przeciwwskazania oparte na aktualnie obowiązującej zatwierdzonej etykiecie abirateronu, które zakazywałyby stosowania abirateronu.
26. Kryteria wykluczenia specyficzne dla enzalutamidu: Wszelkie ograniczenia lub przeciwwskazania oparte na aktualnie obowiązującej zatwierdzonej etykiecie enzalutamidu, które zakazywałyby stosowania enzalutamidu.