Többközpontú vizsgálat a Capivasertib (AZD5363) biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelésére új szerekkel kombinálva áttétes prosztatarákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelményeknek és korlátozásoknak való megfelelést minden kötelező vizsgálat-specifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
2. Férfiak 18 éves vagy annál idősebbek az ICF aláírásakor.
3. A metasztatikus CRPC dokumentált bizonyítékaival rendelkező betegek, akik legalább egy szisztémás terápiában részesültek a metasztatikus CRPC kezelésére (kemoterápia vagy új hormonális szerek [NHA]), vagy akik számára nem áll rendelkezésre alternatív jóváhagyott terápia.
4. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0 és 2 között van, az előző 2 héthez képest nem romlott, és az 1. napon értékelt minimális élettartam 12 hét.
5. A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.

6. Megállapodás abban, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a sperma adományozásától.

   • Sterilizálás (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával).
   • A betegeknek akadálymentes fogamzásgátlást (azaz óvszert) kell alkalmazniuk a szűréstől a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 16 hétig. Nem ismert, hogy a capivasertib-kezelést követően a hím állatok szaporodási szerveiben észlelt preklinikai elváltozások teljesen visszafordíthatóak lesznek-e, vagy tartósan befolyásolják-e a kezelést követően az egészséges spermatermelő képességet. Ezért, ha a betegek gyermeket szeretnének szülni, javasolni kell nekik, hogy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt gondoskodjanak spermaminta gyűjtéséről.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba.
2. Korábbi enzalutamid-terápia az elmúlt 8 hétben.

3. Kezelés a következők bármelyikével:

   • nitrozoureát vagy mitomicin C-t a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül.
   • Bármely vizsgálati anyag vagy vizsgálati gyógyszer egy korábbi klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 30 napon belül.
   • Bármilyen más kemoterápia, immunterápia, immunszuppresszáns gyógyszer (a kortikoszteroidok kivételével) vagy rákellenes szerek a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül, kivéve a luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógokkal végzett hormonterápiát prosztatarákos betegek orvosi kasztrálására , amelyek megengedettek.
   • A CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai vagy szubsztrátjai a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül (orbáncfű esetén 3 hét), vagy a CYP3A4, CYP2C9 és/vagy CYP2D6 érzékeny szubsztrátjai szűk terápiás ablakkal az első kezelést megelőző 1 héten belül a vizsgálati kezelés dózisa.
4. Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül.
5. Sugárterápia széles sugárzási területtel a vizsgálati kezelés első dózisát követő 4 héten belül.

6. A glükóz metabolizmus klinikailag jelentős rendellenességei, amelyeket a következők bármelyike ​​határoz meg:

   • Inzulinkezelést igénylő I-es vagy II-es típusú diabetes mellitus.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
7. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
8. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
9. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást, aktív vérzéses diatézist vagy aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és a humán immunhiány vírust. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.

10. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) >470 milliszekundum, 3 egymást követő EKG-ból.
    • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, 3. fokú szívblokk).
    • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, torsades de pointes, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot.
    • Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet szívinfarktus vagy artériás trombózisos események az elmúlt 6 hónapban, súlyos vagy instabil angina, vagy a New York Heart Association NYHA II-IV. osztályú szívelégtelensége vagy a szív ejekciós frakciója bizonyít
    • Az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikének tapasztalata az elmúlt 6 hónapban: koszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, miokardiális infarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség NYHA ≥2.
    • Kontrollálatlan hipotenzió definíció szerint - szisztolés vérnyomás
    • Kontrollálatlan magas vérnyomás: - szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm.
    • A szív ejekciós frakciója az intézményes normál tartományon kívül, ill
11. Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
12. Abszolút neutrofilszám
13. Vérlemezkék
14. Hemoglobin
15. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának >2,5-szerese, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának >5-szöröse májmetasztázisok jelenlétében. Az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának (*erősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegek is bevonhatók a vizsgálatba). Az emelkedett alkalikus foszfatáz (ALP) nem kizáró ok, ha a csontmetasztázis jelenléte és a májfunkció egyébként megfelelőnek tekinthető a vizsgáló megítélése szerint.
16. A kreatinin > 1,5-szerese az ULN-nek, és a kreatinin-clearance a felső határérték 1,5-szerese.
17. Refrakter hányinger és hányás, felszívódási zavar szindróma, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a capivasertib megfelelő felszívódását.
18. Bármilyen egyéb olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerint olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, a beteget nagy a kockázata a kezelési szövődményeknek, vagy zavarja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
19. A capivasertib aktív vagy inaktív segédanyagaival vagy a capivasertibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
20. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
21. Demenciára, megváltozott mentális állapotra vagy bármilyen pszichiátriai állapotra utaló bizonyíték, amely meggátolná a beleegyezés megértését vagy megadását.
22. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés.
23. Ismert immunhiányos szindróma.
24. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
25. Abirateron-specifikus kizárási kritériumok: Bármilyen korlátozás vagy ellenjavallat a jelenleg érvényes jóváhagyott abirateron címkén alapulóan, amely tiltja az abirateron használatát.
26. Enzalutamid-specifikus kizárási kritériumok: Minden olyan korlátozás vagy ellenjavallat, amely a jelenleg érvényes jóváhagyott enzalutamid címkén alapul, amely tiltja az enzalutamid használatát.