Een multicenter onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van capivasertib (AZD5363) in combinatie met nieuwe middelen te beoordelen bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
2. Mannen van 18 jaar en ouder op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Patiënten met gedocumenteerd bewijs van gemetastaseerd CRPC die ten minste één regel systemische therapie voor gemetastaseerd CRPC hebben gehad (chemotherapie of een nieuw hormoon [NHA]) of voor wie geen alternatieve goedgekeurde therapie beschikbaar is.
4. Prestatiestatus Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0 tot 2 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en minimale levensverwachting van 12 weken, zoals beoordeeld op dag 1.
5. Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.

6. Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma.

   • Sterilisatie (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat).
   • Patiënten dienen barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken vanaf het moment van screening tot 16 weken na stopzetting van de studiebehandeling. Het is niet bekend of de preklinische veranderingen die worden gezien in de voortplantingsorganen van mannelijke dieren, na behandeling met capivasertib, volledig omkeerbaar zullen zijn of het vermogen om na behandeling gezond sperma te produceren blijvend zullen aantasten. Daarom moeten patiënten die kinderen willen verwekken, geadviseerd worden om vóór de start van de studiebehandeling spermamonsters te laten afnemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere inschrijving in de huidige studie.
2. Eerdere behandeling met enzalutamide in de afgelopen 8 weken.

3. Behandeling met een van de volgende:

   • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   • Elke andere chemotherapie, immunotherapie, immunosuppressiva (anders dan corticosteroïden) of antikankermiddelen binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve hormonale therapie met analogen van luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) voor medische castratie bij patiënten met prostaatkanker , die zijn toegestaan.
   • Krachtige remmers of inductoren of substraten van CYP3A4 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid) of gevoelige substraten van CYP3A4, CYP2C9 en/of CYP2D6 met een smal therapeutisch venster binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
4. Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling.

6. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Diabetes mellitus type I of type II waarvoor insulinebehandeling nodig is.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
7. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
8. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
9. Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie, actieve bloedingsdiathesen of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

10. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 milliseconden verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's.
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van een rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, 3e graads hartblok).
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, kans op torsades de pointes, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar, of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
    • Klinisch significante hartaandoening zoals blijkt uit een myocardinfarct of arteriële trombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris, of New York Heart Association NYHA klasse II tot IV hartfalen of meting van de ejectiefractie van het hart
    • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen NYHA ≥2.
    • Ongecontroleerde hypotensie gedefinieerd als - systolische bloeddruk
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als - systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥95 mmHg.
    • Cardiale ejectiefractie buiten institutioneel bereik van normaal of
11. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
12. Absoluut aantal neutrofielen
13. Bloedplaatjes
14. Hemoglobine
15. Aspartaataminotransferase (AST) >2,5 keer de ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer de ULN als er wel levermetastasen zijn. Totaal bilirubine >1,5 keer ULN (*patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert kunnen in de studie worden opgenomen). Verhoogde alkalische fosfatase (ALP) is niet exclusief als vanwege de aanwezigheid van botmetastasen en leverfunctie naar het oordeel van de onderzoeker anderszins als adequaat wordt beschouwd.
16. Creatinine >1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring 1,5 keer ULN.
17. Weerbarstige misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die een adequate absorptie van capivasertib zou verhinderen.
18. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belemmert.
19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van capivasertib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als capivasertib.
20. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
21. Bewijs van dementie, veranderde mentale toestand of een psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
22. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
23. Bekend immunodeficiëntiesyndroom.
24. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
25. Abiraterone-specifieke uitsluitingscriteria: elke beperking of contra-indicatie op basis van het momenteel van toepassing zijnde goedgekeurde abiraterone-etiket dat het gebruik van abiraterone verbiedt.
26. Enzalutamide-specifieke uitsluitingscriteria: Elke beperking of contra-indicatie op basis van het momenteel van toepassing zijnde goedgekeurde enzalutamide-etiket dat het gebruik van enzalutamide zou verbieden.