Uno studio multicentrico per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di capivasertib (AZD5363) in combinazione con nuovi agenti in pazienti con carcinoma prostatico metastatico

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio.
2. Maschi di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Pazienti con evidenza documentata di CRPC metastatico che hanno ricevuto almeno una linea di terapia sistemica per CRPC metastatico (chemioterapia o nuovi agenti ormonali [NHA]) o per i quali non è disponibile alcuna terapia alternativa approvata.
4. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) da 0 a 2 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane, valutata al giorno 1.
5. I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

6. Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo per astenersi dalla donazione di sperma.

   • Sterilizzazione (con opportuna documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato).
   • I pazienti devono usare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) dal momento dello screening fino a 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio. Non è noto se i cambiamenti preclinici osservati negli organi riproduttivi degli animali maschi, dopo il trattamento con capivasertib, saranno completamente reversibili o influenzeranno in modo permanente la capacità di produrre sperma sano dopo il trattamento. Pertanto, se i pazienti desiderano avere figli, devono essere avvisati di organizzare la raccolta di campioni di sperma prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente iscrizione al presente studio.
2. Precedente terapia con enzalutamide nelle ultime 8 settimane.

3. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
   • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
   • Qualsiasi altra chemioterapia, immunoterapia, farmaci immunosoppressori (diversi dai corticosteroidi) o agenti antitumorali entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della terapia ormonale con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per la castrazione medica in pazienti con cancro alla prostata , che sono consentiti.
   • Potenti inibitori o induttori o substrati del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) o substrati sensibili del CYP3A4, CYP2C9 e/o CYP2D6 con una finestra terapeutica ristretta entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
5. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.

6. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede un trattamento con insulina.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
7. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
9. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata, diatesi emorragica attiva o infezione attiva tra cui l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 millisecondi ottenuto da 3 ECG consecutivi.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia di un ECG a riposo (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di 3° grado).
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
    • Malattia cardiaca clinicamente significativa come evidenziato da infarto del miocardio o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile o insufficienza cardiaca di classe NYHA da II a IV della New York Heart Association o misurazione della frazione di eiezione cardiaca di
    • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia NYHA ≥2.
    • Ipotensione incontrollata definita come - PA sistolica
    • Ipertensione incontrollata definita come - PA sistolica >160 mmHg e/o PA diastolica ≥95 mmHg.
    • Frazione di eiezione cardiaca al di fuori del range istituzionale del normale o
11. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
12. Conta assoluta dei neutrofili
13. Piastrine
14. Emoglobina
15. Aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche. Bilirubina totale >1,5 volte ULN (*i pazienti con sindrome di Gilbert confermata possono essere inclusi nello studio). L'elevata fosfatasi alcalina (ALP) non è esclusa se dovuta alla presenza di metastasi ossee e la funzionalità epatica è altrimenti considerata adeguata a giudizio dello sperimentatore.
16. Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina 1,5 volte ULN.
17. Nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di capivasertib.
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
19. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di capivasertib o farmaci con struttura chimica o classe simile a capivasertib.
20. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
21. Evidenza di demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
22. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido.
23. Sindrome da immunodeficienza nota.
24. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
25. Criteri di esclusione specifici per l'abiraterone: qualsiasi restrizione o controindicazione basata sull'etichetta di abiraterone approvata attualmente applicabile che vieterebbe l'uso di abiraterone.
26. Criteri di esclusione specifici di enzalutamide: qualsiasi restrizione o controindicazione basata sull'etichetta di enzalutamide approvata attualmente applicabile che vieterebbe l'uso di enzalutamide.