En multisenterstudie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til Capivasertib (AZD5363) i kombinasjon med nye midler hos pasienter med metastatisk prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
2. Menn i alderen 18 år og eldre på tidspunktet for signering av ICF.
3. Pasienter med dokumentert bevis på metastatisk CRPC som har hatt minst én linje med systemisk behandling for metastatisk CRPC (enten kjemoterapi eller et nytt hormonmiddel [NHA]) eller som ingen alternativ godkjent behandling er tilgjengelig for.
4. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0 til 2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og forventet minimumslevetid på 12 uker, vurdert på dag 1.
5. Pasienter må kunne svelge og beholde orale medisiner.

6. Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og enighet om å avstå fra å donere sæd.

   • Sterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet).
   • Pasienter bør bruke barriereprevensjon (dvs. kondom) fra tidspunktet for screening til 16 uker etter seponering av studiebehandlingen. Det er ikke kjent om de prekliniske endringene som sees i mannlige dyrs reproduksjonsorganer, etter behandling med capivasertib, vil være fullt reversible eller vil permanent påvirke evnen til å produsere sunne sædceller etter behandling. Derfor, hvis pasienter ønsker å få barn, bør de rådes til å sørge for innsamling av sædprøver før start av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere påmelding i denne studien.
2. Tidligere enzalutamidbehandling de siste 8 ukene.

3. Behandling med noen av følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen.
   • Eventuelle undersøkelsesmidler eller studielegemidler fra en tidligere klinisk studie innen 30 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
   • Enhver annen kjemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv medisin (annet enn kortikosteroider) eller anti-kreftmidler innen 3 uker etter første dose av studiebehandlingen, bortsett fra hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH)-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med prostatakreft , som er tillatt.
   • Potente hemmere eller induktorer eller substrater av CYP3A4 innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt) eller sensitive substrater av CYP3A4, CYP2C9 og/eller CYP2D6 med et smalt terapeutisk vindu innen 1 uke før den første dose studiebehandling.
4. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
5. Strålebehandling med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose studiebehandling.

6. Klinisk signifikante abnormiteter av glukosemetabolisme som definert av ett av følgende:

   • Diabetes mellitus Type I eller Type II som krever insulinbehandling.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.
8. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
9. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

10. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 millisekunder oppnådd fra 3 påfølgende EKG.
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til et hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, 3. grads hjerteblokk).
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, potensial for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet.
    • Klinisk signifikant hjertesykdom som påvist av hjerteinfarkt eller arterielle trombotiske hendelser de siste 6 månedene, alvorlig eller ustabil angina, eller New York Heart Association NYHA klasse II til IV hjertesvikt eller måling av hjerteejeksjonsfraksjon av
    • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt NYHA ≥2.
    • Ukontrollert hypotensjon definert som - systolisk BP
    • Ukontrollert hypertensjon definert som - systolisk BP >160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥95 mmHg.
    • Hjerteejeksjonsfraksjon utenfor institusjonelt område av normal eller
11. Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkning (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
12. Absolutt nøytrofiltall
13. Blodplater
14. Hemoglobin
15. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser. Total bilirubin >1,5 ganger ULN (*pasienter med bekreftet Gilberts syndrom kan inkluderes i studien). Forhøyet alkalisk fosfatase (ALP) er ikke utelukkende hvis på grunn av tilstedeværelsen av benmetastaser og leverfunksjon ellers anses som tilstrekkelig etter utforskerens vurdering.
16. Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance 1,5 ganger ULN.
17. Refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av capivasertib.
18. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
19. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av capivasertib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som capivasertib.
20. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
21. Bevis på demens, endret mental status eller en hvilken som helst psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
22. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
23. Kjent immunsviktsyndrom.
24. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
25. Abirateron-spesifikke eksklusjonskriterier: Enhver restriksjon eller kontraindikasjon basert på gjeldende godkjent abirateron-etikett som vil forby bruken av abirateron.
26. Enzalutamidspesifikke eksklusjonskriterier: Enhver restriksjon eller kontraindikasjon basert på gjeldende godkjent enzalutamidetikett som vil forby bruken av enzalutamid.