Multicentrická studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky kapivasertibu (AZD5363) v kombinaci s novými látkami u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu před jakýmikoli povinnými postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.
2. Muži ve věku 18 let a starší v době podpisu ICF.
3. Pacienti s prokázanými známkami metastatického CRPC, kteří podstoupili alespoň jednu linii systémové léčby metastatického CRPC (buď chemoterapie nebo nová hormonální činidla [NHA]) nebo pro něž není dostupná žádná alternativní schválená léčba.
4. Stav výkonnosti podle Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 až 2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů, jak bylo hodnoceno v den 1.
5. Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky.

6. Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu.

   • Sterilizace (s příslušnou dokumentací po vazektomii absence spermií v ejakulátu).
   • Pacientky by měly používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) od doby screeningu až do 16 týdnů po ukončení studijní léčby. Není známo, zda předklinické změny pozorované v reprodukčních orgánech samců zvířat po léčbě kapivasertibem budou plně reverzibilní nebo budou trvale ovlivňovat schopnost produkovat zdravé spermie po léčbě. Pokud si tedy pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby si před zahájením studijní léčby zajistili odběr vzorků spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí zápis do současného studia.
2. Předchozí léčba enzalutamidem v posledních 8 týdnech.

3. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby.
   • Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 30 dnů od první dávky studijní léčby.
   • Jakákoli jiná chemoterapie, imunoterapie, imunosupresivní léky (jiné než kortikosteroidy) nebo protirakovinné látky během 3 týdnů od první dávky studijní léčby, kromě hormonální terapie analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro léčebnou kastraci u pacientů s rakovinou prostaty , které jsou povoleny.
   • Silné inhibitory nebo induktory nebo substráty CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované) nebo citlivé substráty CYP3A4, CYP2C9 a/nebo CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem během 1 týdne před první dávkou dávka studijní léčby.
4. Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
5. Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studované léčby.

6. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   • Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující léčbu inzulínem.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
8. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
9. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 milisekund získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG.
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, blokáda srdce 3. stupně).
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
    • Klinicky významné srdeční onemocnění prokázané infarktem myokardu nebo arteriálními trombotickými příhodami za posledních 6 měsíců, těžkou nebo nestabilní anginou pectoris nebo srdečním selháním třídy II až IV podle New York Heart Association NYHA nebo měřením srdeční ejekční frakce
    • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA ≥2.
    • Nekontrolovaná hypotenze definovaná jako - systolický TK
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako - systolický TK >160 mmHg a/nebo diastolický TK ≥95 mmHg.
    • Srdeční ejekční frakce mimo ústavní rozmezí normálních popř
11. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studijní léčby.
12. Absolutní počet neutrofilů
13. Krevní destičky
14. Hemoglobin
15. Aspartátaminotransferáza (AST) >2,5násobek ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz. Celkový bilirubin >1,5násobek ULN (*do studie mohou být zařazeni pacienti s potvrzeným Gilbertovým syndromem). Zvýšená alkalická fosfatáza (ALP) není vyloučena, pokud je z důvodu přítomnosti kostních metastáz a jaterních funkcí jinak považována za adekvátní podle úsudku zkoušejícího.
16. Kreatinin >1,5krát ULN současně s clearance kreatininu 1,5krát ULN.
17. Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci kapivasertibu.
18. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.
19. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky kapivasertibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako kapivasertib.
20. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
21. Důkazy o demenci, změněném duševním stavu nebo jakémkoli psychiatrickém stavu, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
22. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
23. Známý syndrom imunodeficience.
24. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
25. Kritéria vyloučení specifická pro abirateron: Jakékoli omezení nebo kontraindikace na základě aktuálně platného schváleného označení abirateronu, které by zakazovalo použití abirateronu.
26. Kritéria vyloučení specifická pro enzalutamid: Jakékoli omezení nebo kontraindikace na základě aktuálně platného schváleného označení enzalutamidu, které by zakazovalo použití enzalutamidu.