Eine multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Capivasertib (AZD5363) in Kombination mit neuartigen Wirkstoffen bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen vor obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen umfasst.
2. Männer ab 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Patienten mit dokumentiertem Nachweis von metastasierendem CRPC, die mindestens eine systemische Therapielinie für metastasierendes CRPC erhalten haben (entweder Chemotherapie oder neuartige hormonelle Wirkstoffe [NHA]) oder für die keine alternative zugelassene Therapie verfügbar ist.
4. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 bis 2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Mindestlebenserwartung von 12 Wochen, wie am Tag 1 bewertet.
5. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

6. Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende.

   • Sterilisation (mit entsprechender Dokumentation nach Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat).
   • Die Patientinnen sollten ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 16 Wochen nach Absetzen der Studienbehandlung eine Barriere-Kontrazeption (dh Kondome) anwenden. Es ist nicht bekannt, ob die präklinischen Veränderungen, die nach der Behandlung mit Capivasertib an den Fortpflanzungsorganen männlicher Tiere beobachtet wurden, vollständig reversibel sind oder die Fähigkeit zur Produktion gesunder Spermien nach der Behandlung dauerhaft beeinträchtigen werden. Patienten, die Kinder zeugen möchten, sollten daher darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienbehandlung eine Entnahme von Spermaproben zu veranlassen.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie.
2. Vorherige Enzalutamid-Therapie in den letzten 8 Wochen.

3. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   • Alle Prüfsubstanzen oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Jede andere Chemotherapie, Immuntherapie, immunsuppressive Medikation (außer Kortikosteroiden) oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer Hormontherapie mit Analoga des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) zur medizinischen Kastration bei Patienten mit Prostatakrebs , die erlaubt sind.
   • Potente Inhibitoren oder Induktoren oder Substrate von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) oder empfindliche Substrate von CYP3A4, CYP2C9 und/oder CYP2D6 mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.

6. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   • Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, der eine Insulinbehandlung erfordert.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
9. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immundefizienzvirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 Millisekunden, erhalten aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs.
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie eines Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock 3. Grades).
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder andere Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
    • Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris, oder New York Heart Association NYHA Klasse II bis IV Herzinsuffizienz oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion
    • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA ≥2.
    • Unkontrollierte Hypotonie definiert als - systolischer Blutdruck
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als - systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥95 mmHg.
    • Herzauswurffraktion außerhalb des institutionellen Bereichs des Normalbereichs oder
11. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Event) waren.
12. Absolute Neutrophilenzahl
13. Blutplättchen
14. Hämoglobin
15. Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen. Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN (*Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom können in die Studie aufgenommen werden). Erhöhte alkalische Phosphatase (ALP) ist kein Ausschlusskriterium, wenn aufgrund des Vorhandenseins von Knochenmetastasen und die Leberfunktion nach Einschätzung des Prüfarztes ansonsten als ausreichend angesehen wird.
16. Kreatinin > 1,5-mal ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance von 1,5-mal ULN.
17. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Capivasertib ausschließen würde.
18. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der nach Meinung des Prüfarztes einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen, die der Patient machen kann einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder die Einholung einer informierten Einwilligung behindert.
19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Capivasertib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Capivasertib.
20. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
21. Nachweis von Demenz, verändertem Geisteszustand oder einer psychiatrischen Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
22. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.
23. Bekanntes Immunschwächesyndrom.
24. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
25. Abirateron-spezifische Ausschlusskriterien: Jegliche Beschränkung oder Kontraindikation auf der Grundlage der derzeit geltenden zugelassenen Abirateron-Kennzeichnung, die die Verwendung von Abirateron verbieten würde.
26. Enzalutamid-spezifische Ausschlusskriterien: Jegliche Beschränkung oder Kontraindikation basierend auf der derzeit geltenden zugelassenen Enzalutamid-Kennzeichnung, die die Verwendung von Enzalutamid verbieten würde.