Um estudo multicêntrico para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de Capivasertib (AZD5363) em combinação com novos agentes em pacientes com câncer de próstata metastático

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar o consentimento informado assinado, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas obrigatórias do estudo.
2. Homens com 18 anos ou mais no momento da assinatura do TCLE.
3. Pacientes com evidência documentada de CRPC metastático que tiveram pelo menos uma linha de terapia sistêmica para CRPC metastático (quimioterapia ou novos agentes hormonais [NHA]) ou para os quais nenhuma terapia alternativa aprovada está disponível.
4. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 a 2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas, conforme avaliado no dia 1.
5. Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral.

6. Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em abster-se de doar esperma.

   • Esterilização (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado).
   • Os pacientes devem usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) desde o momento da triagem até 16 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo. Não se sabe se as alterações pré-clínicas observadas nos órgãos reprodutores de animais machos, após o tratamento com capivasertibe, serão totalmente reversíveis ou afetarão permanentemente a capacidade de produzir esperma saudável após o tratamento. Portanto, se os pacientes desejam ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar a coleta de amostras de esperma antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Inscrição prévia no presente estudo.
2. Terapia anterior com enzalutamida nas últimas 8 semanas.

3. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
   • Quaisquer agentes experimentais ou drogas do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 30 dias da primeira dose do tratamento do estudo.
   • Qualquer outra quimioterapia, imunoterapia, medicação imunossupressora (exceto corticosteróides) ou agentes anticancerígenos dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, exceto terapia hormonal com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para castração médica em pacientes com câncer de próstata , que são permitidos.
   • Inibidores potentes ou indutores ou substratos de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para erva de São João) ou substratos sensíveis de CYP3A4, CYP2C9 e/ou CYP2D6 com uma janela terapêutica estreita dentro de 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
5. Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento em estudo.

6. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

   • Diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer tratamento com insulina.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
7. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
8. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
9. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 milissegundos obtido de 3 ECGs consecutivos.
    • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia de um ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de 3º grau).
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, potencial para torsades de pointes, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT.
    • Doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses, angina grave ou instável ou insuficiência cardíaca Classe II a IV da New York Heart Association NYHA ou medição da fração de ejeção cardíaca de
    • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva NYHA ≥2.
    • Hipotensão não controlada definida como - PA sistólica
    • Hipertensão não controlada definida como - PA sistólica >160 mmHg e/ou PA diastólica ≥95 mmHg.
    • Fração de ejeção cardíaca fora da faixa institucional de normal ou
11. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo.
12. Contagem absoluta de neutrófilos
13. plaquetas
14. Hemoglobina
15. Aspartato aminotransferase (AST) >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas. Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN (*pacientes com síndrome de Gilbert confirmada podem ser incluídos no estudo). Fosfatase alcalina elevada (ALP) não é excludente se devido à presença de metástase óssea e a função hepática for considerada adequada no julgamento do investigador.
16. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina de 1,5 vezes o LSN.
17. Náuseas e vômitos refratários, síndrome de má absorção, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de capivasertibe.
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
19. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de capivasertibe ou drogas com estrutura química ou classe semelhante ao capivasertibe.
20. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
21. Evidência de demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
22. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
23. Síndrome de imunodeficiência conhecida.
24. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
25. Critérios de exclusão específicos da abiraterona: Qualquer restrição ou contraindicação com base na bula da abiraterona atualmente aplicável e aprovada que proibiria o uso da abiraterona.
26. Critérios de exclusão específicos para enzalutamida: Qualquer restrição ou contraindicação com base no rótulo de enzalutamida aprovado atualmente aplicável que proibiria o uso de enzalutamida.