En multicenterundersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af Capivasertib (AZD5363) i kombination med nye midler hos patienter med metastatisk prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
2. Mænd i alderen 18 år og ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
3. Patienter med dokumenteret tegn på metastatisk CRPC, som har haft mindst én linje af systemisk terapi for metastatisk CRPC (enten kemoterapi eller et nyt hormonmiddel [NHA]), eller for hvem der ikke findes nogen alternativ godkendt behandling.
4. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0 til 2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger, som vurderet på dag 1.
5. Patienter skal kunne sluge og beholde oral medicin.

6. Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd.

   • Sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet).
   • Patienter bør anvende barriereprævention (dvs. kondomer) fra screeningstidspunktet til 16 uger efter seponering af undersøgelsesbehandlingen. Det vides ikke, om de prækliniske ændringer, der ses i handyrs reproduktionsorganer, efter behandling med capivasertib, vil være fuldt reversible eller permanent vil påvirke evnen til at producere sund sæd efter behandling. Derfor, hvis patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for indsamling af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
2. Forudgående enzalutamidbehandling inden for de sidste 8 uger.

3. Behandling med et af følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Ethvert forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemiddel fra en tidligere klinisk undersøgelse inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   • Enhver anden kemoterapi, immunterapi, immunsuppressiv medicin (bortset fra kortikosteroider) eller anti-cancermidler inden for 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med prostatacancer , som er tilladt.
   • Potente hæmmere eller inducere eller substrater af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling (3 uger for perikon) eller følsomme substrater af CYP3A4, CYP2C9 og/eller CYP2D6 med et snævert terapeutisk vindue inden for 1 uge før den første dosis af studiebehandling.
4. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.

6. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

   • Diabetes mellitus Type I eller Type II, der kræver insulinbehandling.
   • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
7. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af studiebehandling.
8. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
9. Som bedømt af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, inklusive ukontrolleret hypertension, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

10. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 millisekunder opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er.
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af et hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, 3. grads hjerteblok).
    • Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år, eller enhver anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
    • Klinisk signifikant hjertesygdom som påvist af myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina eller New York Heart Association NYHA klasse II til IV hjertesvigt eller hjerteudstødningsfraktionsmåling af
    • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt NYHA ≥2.
    • Ukontrolleret hypotension defineret som - systolisk BP
    • Ukontrolleret hypertension defineret som - systolisk BP >160 mmHg og/eller diastolisk BP ≥95 mmHg.
    • Hjerteudstødningsfraktion uden for institutionelt område af normal eller
11. Med undtagelse af alopeci, eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandlingen.
12. Absolut neutrofiltal
13. Blodplader
14. Hæmoglobin
15. Aspartataminotransferase (AST) >2,5 gange ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser. Total bilirubin >1,5 gange ULN (*patienter med bekræftet Gilberts syndrom kan inkluderes i undersøgelsen). Forhøjet alkalisk fosfatase (ALP) er ikke udelukkende, hvis det på grund af tilstedeværelsen af ​​knoglemetastaser og leverfunktion ellers anses for tilstrækkeligt efter investigators vurdering.
16. Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance 1,5 gange ULN.
17. Refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af capivasertib.
18. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.
19. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af capivasertib eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som capivasertib.
20. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
21. Bevis på demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forhindre forståelse eller afgivelse af informeret samtykke.
22. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
23. Kendt immundefektsyndrom.
24. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
25. Abirateron-specifikke udelukkelseskriterier: Enhver begrænsning eller kontraindikation baseret på den aktuelt gældende godkendte abirateron-etikette, som ville forbyde brugen af ​​abirateron.
26. Enzalutamid-specifikke udelukkelseskriterier: Enhver begrænsning eller kontraindikation baseret på det aktuelt gældende godkendte enzalutamid-mærke, der ville forbyde brugen af ​​enzalutamid.