Многоцентровое исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики капивасертиба (AZD5363) в комбинации с новыми агентами у пациентов с метастатическим раком предстательной железы

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе, до любых обязательных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Мужчины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания МКФ.
3. Пациенты с документально подтвержденными признаками метастатического КРРПЖ, которые прошли по крайней мере одну линию системной терапии метастатического КРРПЖ (либо химиотерапия, либо новые гормональные препараты [NHA]), или для которых нет альтернативной утвержденной терапии.
4. Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 0 до 2 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель по оценке в 1-й день.
5. Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

6. Согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.

   • Стерилизация (с соответствующим поствазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте).
   • Пациенты должны использовать барьерную контрацепцию (т.е. презервативы) с момента скрининга и до 16 недель после прекращения исследуемого лечения. Неизвестно, будут ли доклинические изменения, наблюдаемые в репродуктивных органах самцов животных после лечения капивасертибом, полностью обратимыми или будут постоянно влиять на способность производить здоровую сперму после лечения. Поэтому, если пациенты хотят стать отцами, им следует порекомендовать организовать сбор образцов спермы до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
2. Предшествующая терапия энзалутамидом в течение последних 8 недель.

3. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   • Любая другая химиотерапия, иммунотерапия, иммунодепрессанты (кроме кортикостероидов) или противораковые препараты в течение 3 недель после первой дозы исследуемого лечения, за исключением гормональной терапии аналогами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) для медицинской кастрации у пациентов с раком предстательной железы. , которые разрешены.
   • Мощные ингибиторы или индукторы или субстраты CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя) или чувствительные субстраты CYP3A4, CYP2C9 и/или CYP2D6 с узким терапевтическим окном в течение 1 недели до первой дозы дозы исследуемого препарата.
4. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
5. Лучевая терапия с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения.

6. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

   • Сахарный диабет типа I или типа II, требующий лечения инсулином.
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 ммоль/моль).
7. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда заболевание протекает бессимптомно, лечится и является стабильным и не требует приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
8. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, лекарственное интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
9. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 миллисекунд, полученное из 3 последовательных ЭКГ.
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца 3-й степени).
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, возможность развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT.
    • Клинически значимое заболевание сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления за последние 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность класса II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA или измерение фракции выброса сердца
    • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность NYHA ≥2.
    • Неконтролируемая гипотензия определяется как - систолическое АД
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как - систолическое АД >160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥95 мм рт.ст.
    • Фракция сердечного выброса за пределами установленного диапазона нормы или
11. За исключением алопеции, любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения.
12. Абсолютное количество нейтрофилов
13. Тромбоциты
14. гемоглобин
15. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2,5 раза превышает ВГН, если нет явных метастазов в печень, или более чем в 5 раз превышает ВГН при наличии метастазов в печень. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает ВГН (*в исследование могут быть включены пациенты с подтвержденным синдромом Жильбера). Повышенная щелочная фосфатаза (ЩФ) не является исключением, если из-за наличия метастазов в кости функция печени считается адекватной по мнению исследователя.
16. Креатинин более чем в 1,5 раза выше ВГН одновременно с клиренсом креатинина в 1,5 раза выше ВГН.
17. Рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию капивасертиба.
18. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, сделать пациента с высоким риском осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.
19. История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам капивасертиба или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным капивасертибу.
20. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
21. Доказательства деменции, измененного психического статуса или любого психического состояния, которое препятствует пониманию или данию информированного согласия.
22. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов.
23. Известный синдром иммунодефицита.
24. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
25. Критерии исключения, специфичные для абиратерона: любые ограничения или противопоказания, основанные на применимой в настоящее время одобренной маркировке абиратерона, которые запрещают использование абиратерона.
26. Критерии исключения, специфичные для энзалутамида: любые ограничения или противопоказания, основанные на применимой в настоящее время одобренной маркировке энзалутамида, которые запрещают использование энзалутамида.